简介
早在唐朝时,长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合,就是因为绿毛产生的物质(青霉素素菌)有杀菌的作用,也就是人们最早发现并使用青霉素。 近代,1928年英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素―青霉素,1941年前后英国牛津大学病理学家霍华德?弗洛里与生物化学家钱恩实现对青霉素的分离与纯化,并发现其对传染病的疗效,弗莱明、弗洛里、钱恩三人共同获得1945年诺贝尔奖。目前所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的,有些抗生素已能人工合成。由于不同种类的抗生素的化学成分不一,因此它们对微生物的作用机理也很不相同,有些抑制蛋白质的合成,有些抑制核酸的合成,有些则抑制细胞壁的合成。
化学本质:盐酸巴氨西林。其化学名为1-乙氧甲酰乙氧6-〔D(-)-2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐。
分子式:C16H18N2O4S?HCl
分子量:384.5
CAS号:61-33-6
EINECS号: 200-506-3
InChI编码:InChI=1/C16H18N2O4S/c1-16(2)12(15(21)22)18-13(20)11(14(18)23-16)17-10(19)8-9-6-4-3-5-7-9/h3-7,11-12,14H,8H2,1-2H3,(H,17,19)(H,21,22)/t11-,12+,14-/m1/s1
青霉素它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。
青霉素类抗生素的毒性很小,由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细
青霉素
家族分类
青霉素用于临床是40年代初,人们对青霉素进行大量研究后又发现一些青霉素,当人们又对青霉素进行化学改造,得到了一些有效的半合成青霉素,70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β-内酰胺环,而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类,可分为三代:第一代青霉素指天然青霉素,如青霉素G(苄青霉素);第二代青霉素是指以青霉素母核-6-氨基青霉烷酸(6-APA),改变侧链而得到半合成青霉素,如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素;第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β-内酰胺环,但不具有四氢噻唑环,如硫霉素、奴卡霉素。 按其特点可分为 : 青霉素G类:如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林`青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾等。青霉素分子结构球棍模型
特点
青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称,由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应外,在一般用量下,其毒性不甚明显,但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。 青霉素类抗生素的毒性很小,是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位,发生率最高可达5%~10% ,为皮肤反应 ,表现皮疹、血管性水肿,最严重者为过敏性休克,多在注射后数分钟内发生,症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直,最后惊厥,抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克,但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者,虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停药或降低剂量可以恢复。药理作用
青霉素――发现者[1]
用于治疗疾病
1.流行性脑脊髓膜炎 2.放线菌病 3.淋病 4.奋森咽峡炎 5.莱姆病 6.多杀巴斯德菌感染 7.鼠咬热 8.李斯特菌感染 9.除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染 风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前,可用青霉素预防感染性心内膜炎发生。适应证
青霉素适用于A组及B组溶血性链球菌、肺炎链球菌、对青霉素敏感金葡菌等革兰阳性球菌所致的各种感染,如败血症、肺炎、脑膜炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒、产褥热等。也用于治疗草绿色链球菌和肠球菌心内膜炎(与氨基糖苷类联合);梭状芽胞杆菌所致的破伤风、气性坏疽、炭疽、白喉、流行性脑脊髓膜炎、李斯特菌病、鼠咬热、梅毒、淋病、雅司、回归热、钩端螺旋体病、奋森咽峡炎、放线菌病等。在风湿性心脏病或先天性心脏病病人进行口腔手术或牙科操作,胃肠道和生殖泌尿道手术或某些操作时,青霉素也可用于心内膜炎的预防。给药说明
1.青霉素钾或钠极易溶于水,水溶液中β内酰胺环易裂解,水解率随温度升高而加速,裂解为无活性产物青霉酸和青霉素噻唑酸,后两者可降低pH值,使青霉素水解进一步加强,所以注射液应新鲜配制应用。 2.青霉素可肌内注射或静脉注射给药,当成人每日剂量超过500万U时宜静脉给药。静脉给药时应采用青霉素钠,以分次静脉滴注为宜,一般每6小时1次。 3.肌内注射:50万U的青霉素钠或钾,加灭菌注射用水1ml使溶解;超过50万U者则需加灭菌注射用水2ml,不应以葡萄糖注射液作溶剂。静脉给药的速度不能超过每分钟50万U,以免发生中枢神经系统毒性反应。用法与用量
1.成人常用量:①肌内注射,每日80万~200万U,分3~4次给药;②静脉滴注,每日200万~1000万U,分2~4次给药。 2. 小儿常用量:①肌内注射,2.5万U/kg,每12小时l次给药。②静脉给药,每日5~20万U/kg,分2~4次。 3.新生儿剂量:1次5万U/kg,肌内注射或静脉给药,出生第1周每12小时1次,>7天每8小时1次,严重感染每6小时1次。 4.早产儿剂量:第1周3万U/kg,每l2小时1次,2~4周时每8小时l次,以后每6小时1次。制剂与规格
1.注射用青霉素钠:①0.12g(20万U);②0.24g(40万U);③0.48g(80万U);④0.6g(100万U);⑤0.96g(160万U;⑥2.4g(400万U)。 2. 注射用青霉素钾:①0.125g(20万U);②0.25g(40万U);③0.5g(80万U);④0.625g(100万U)。历史发展
20青霉素[2]
二战宣传画:感谢青霉素,伤兵可以安然回家
生产方法
天然青霉素与半合成青霉素生产方法完全不同。天然青霉素
青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。①菌种发酵:将产黄青霉菌接种到固体培养基上,在25℃下培养7~10天,即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中,通入无菌空气、搅拌,在27℃下培养24~28h,然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中,通入无菌空气,搅拌,在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。②提取精制:将青霉素发酵液冷却,过滤。滤液在pH2~2.5的条件下,于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取,得到丁酯萃取液,转入pH7.0~7.2的缓冲液中,然后再转入丁酯中,将此丁酯萃取液经活性炭脱色,加入成盐剂,经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂(钠型)而制得。半合成青霉素
以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应,可制得各种类型的半合成青霉素。 6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反应一般在40~50℃、pH8~10的条件下进行;近年来,酶固相化技术已应用于6APA生产,简化了裂解工艺过程。6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得,但成本较高。侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯,然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中,以无机或有机碱为缩合剂,与6APA进行酰化反应。缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。青霉素浓缩法
利用青霉素特异性地杀死野生型细胞、保留营养缺陷型细胞的方法。青霉素能抑制细菌细胞壁的合成,所以只能杀死生长繁殖中的细菌,而不能杀死停止分裂的细菌。在只能使野生型生长而不能使突变型生长的选择性液体培养基中,野生型被青霉素杀死,而突变型则不被杀死,从而淘汰野生型,使突变型得以浓缩。可适用于细菌和放线菌,是营养缺陷型突变体筛选的常用方法之一。注意事项
1.口服或注射给药时忌与碱性药物配伍,以免分解失效。 2.本品不宜与盐酸四环素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶钠、三磷酸腺苷、辅酶A等混合静滴,以免发生沉淀或降效。 3.氯霉素与青霉素一般不要联用,因氯霉素为抑菌剂,而青霉素为繁殖期杀菌剂,联用可影响青霉素的抗菌活性而降效。但这一问题尚有争论,意见不一,因两者联用对革兰阳性菌、阴性菌混合感染及颅内感染临床效果好。解决的办法,如需联用,宜先用青霉素2~3小时后再用氯霉素。 4.由于本品可抑制某些肝脏酶的活性,因此可干扰甲苯磺丁脲、苯妥英钠和双香豆素在人体内的生物转化,可增强甲苯磺西脲、苯妥英钠的作用,对双香豆素和华法林的抗凝作用均可增强。 5.婴儿、肝、肾功能减退者慎用,妊娠末期产妇慎用,哺乳期妇女忌用。 应用青霉素前除做皮试外,还要注意以下几点: 1.要到有抢救设备的正规医疗单位注射青霉素,万一发生过敏反应,可以得到及时有效的抢救治疗。在注射过程中任何时候出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适,都要立即告诉医生护士。 2.注射完青霉素,至少在医院观察20分钟,无不适感才可离开。 3.不要在极度饥饿时应用青霉素,以防空腹时机体对药物耐受性降低,诱发晕针等不良反应。 4.两次注射时间不要相隔太近,以4―6小时为好。静脉点滴青霉素时,开始速度不要太快,每分钟以不超过40滴为宜,观察10―20分钟无不良反应再调整输液速度。 5.如果当天有注射青霉素史,在家中出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适,应及时送医院诊治。 氨苄青霉素注意七点: 氨苄青霉素(包括含氨苄青霉素的安灭菌等)是青霉素类药中分解最快、过敏反应发生率最高的一种,尤其在酸性环境中和血药浓度高的情况下,更易发生氨苄青霉素分解产物、叠合物堆积所致的过敏性药疹、过敏性休克,甚至因此而危及生命。在临床使用氨苄青霉素时,不仅要做皮试,还应注意以下几点: 一是皮试阴性,并不意味着不过敏。氨苄青霉素过敏反应多为迟发性,可在连续用药数天后才出现过敏性药疹,致过敏性休克。对过敏性药疹,在停药后使用息斯敏、苯海拉明、地塞米松可以解决。对突然发生呼吸困难、寒战发热、血压下降、心率加快等症状者,要立即停药,并给氧,使用肾上腺素、地塞米松、葡萄糖酸钙等药抢救。 二是宜短期使用,切忌长期大量给药,以免血药浓度持续升高,导致致敏物质的形成与堆积,造成过敏反应。 三是宜在足量生理盐水中充分溶解后静脉滴注。一般而言,4克的氨苄青霉素需在300毫升左右的生理盐水(0.9%氯化钠注射液)中溶解。绝对不能溶解在糖,特别是高渗糖(浓度大于5%的葡萄糖注射液)中静脉滴注。因糖呈酸性,不仅可降低氨苄青霉素的抑菌、杀菌能力,而且可促使自身分解,增加致敏机会。 四是痛风、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒和乳酸酸中毒患者应尽量少用或不用氨苄青霉素。原因也是氨苄青霉素在酸性环境中可促使自身分解而增加致敏可能。 五是患者本身为过敏体质者,应避免使用。 六是通常静脉给药,宜慢不宜快,以每分钟不超过60滴的速度静脉滴注,以免血药浓度增高过快而增加分解过敏可能。 七是在使用之前,应找到对本药敏感的致病菌感染的确切证据,切忌盲目滥用,以免因此造成菌群失调、霉菌感染而增加治疗难度。 禁忌证:对任何青霉素类过敏的患者禁用本品。药物相互作用
近年来,临床中出现滥用药物的问题,造成一些不良反应,尤其是青霉素与其他药物的配伍应用,所产生的相互作用和不良反应是不可忽视的。 1 .青霉素不可与同类抗生素联用 由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似,联用效果并不相加。相反,合并用药加重肾损害,还可以引起呼吸困难或呼吸停止。它们之间有交叉抗药性,不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。 2. 青霉素不可与磺胺和四环素联合用药 青霉素属繁殖期“杀菌剂”,阻碍细菌细胞壁的合成,四环素属“抑菌剂”,影响菌体蛋白质的合成,二者联合作用属拮抗作用,一般情况下不应联合用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%,单用磺胺类药效力为81%,两者联合用药抗菌效力为75%,若非特殊情况不可联合使用。 3. 青霉素不可与氨基糖苷类混合输液 两者混合同于输液器给病人输液,因青霉素的β-内酰胺可使庆大霉素产生灭活作用,其机制为两者之间发生化学相互作用,故严禁混合应用,应采用青霉素静脉滴注,庆大霉素肌肉注射。 综上所述,青霉素联用不当,由于药物的相互作用,而导致药物不良反应是不可低估的。青霉素是治疗各种感染性疾病的最常用抗生素,严格掌握用药的适应证,合理联用,措施得力,减少不必要的不良反应。 4.氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂可干扰青霉素的杀菌活性,不宜与青霉素类合用,尤其是在治疗脑膜炎或需迅速杀菌的严重感染时。 5.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少青霉素类在肾小管的排泄,因而使青霉素类的血药浓度增高,而且维持较久,半衰期延长,毒性也可能增加。 6.青霉素钾或钠与重金属,特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌,因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏青霉素的活性。青霉素也可为氧化剂或还原剂或羟基化合物灭活。 7.青霉素静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C等后将出现混浊。故本品不宜与其他药物同并滴注。 8.青霉素可增强华法林的作用。 9.本品与氨基糖苷类抗生素混合后,两者的抗菌活性明显减弱,因此两药不能置同一容器内给药。不良反应、副作用与过敏急救措施
不良反应
青霉素是各类抗生素中毒副作用最小的,因为其作用机理在于破坏细胞壁形成过程和结构,而人体没有细胞壁。青霉素对人体基本没有药理毒性,但大剂量青霉素也可能导致神经系统中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提纯不足,其中的杂质容易使人体过敏。 1.过敏反应:青霉素过敏反应较常见,在各种药物中居首位。严重的过敏反应为过敏性休克(Ⅰ型变态反应)发生率为0.004%~0.015%,Ⅱ型变态反应为溶血性贫血、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等,Ⅲ型变态反应即血清病型反应亦较常见,发生率为1%~7%。过敏性休克不及时抢救者,病死率高。因此,一旦发生必须就地抢救,立即给病人肌注0.1%肾上腺素0.5~1ml,必要时以5%葡萄糖或氯化钠注射液稀释作静脉注射,临床表现无改善者,半小时后重复一次。心跳停止者,肾上腺素可作心内注射。同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素,并补充血容量;血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。亦可考虑采用抗组胺药以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予氧气吸入或人工呼吸,喉头水肿明显者应及时作气管切开。青霉素酶应用意义不大。 2.毒性反应:青霉素毒性反应较少见,肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应(青霉素脑病),多见于婴儿、老年人和肾功能减退的病人。青霉素偶可致精神病发作,应用普鲁卡因青霉素后个别病人可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机制不明。 3.二重感染:用青霉素治疗期间可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染,念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。 4.高钾血症(低钾血症)与高钠血症:如静脉给予大量青霉素钾时,可发生高钾血症或钾中毒反应。大剂量给予青霉素钠,尤其是对肾功能减退或心功能不全病人,可造成高钠血症。每日给予病人1亿单位青霉素钠后,少数病人可出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。 5.赫氏反应和治疗矛盾:用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或其他感染时可有症状加剧现象,称赫氏反应,系大量病原体被杀灭引起的全身反应。治疗矛盾也见于梅毒病人,系由于治疗后梅毒病灶消失过快,但组织修补较慢,或纤维组织收缩,妨碍器官功能所致。副作用
1 青霉素类的毒性很低,但较易发生变态反应,发生率约为5%~10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。 2 大剂量应用青霉素抗感染时,可出现神经精神症状,如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等,停药或减少剂量可恢复。 3 使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克,应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml~1ml,同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。 (注:由于青霉素过敏性反应实为杂质引起的,所以目前有部分进口高纯度青霉素无需皮试,可直接使用) 4 肌注钾盐时局部疼痛较明显,用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解,则可消除疼痛。(2005年,国家药监局发文禁止苯甲醇作为青霉素溶剂注射使用。)口服后的人体反应
口服后吸收迅速,约75%-90%可自胃肠道吸收,食物对药物吸收的影响不显著,它的蛋白结合率为17%-20%,血消除半衰退期(t1/2)为1到1.3小时,服药后约24%-33%的给药量在肝内代谢,6小时内46%-68%给药量以原型药自尿排出,尚有部分药物经过胆道排泄,严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。血清透析可清除青霉素,腹膜透析则无清除本品的作用。过敏急救措施
1、立即停药,平卧,就地抢救,采用头低足高位。 2.皮下注射 0.1% 盐酸肾上腺素 0.5-1 毫升,儿童酌减,每隔半小时可再皮下注射 0.5 毫升,直至脱离危险期。 3.心脏停跳者,行心脏胸外按压术或心内注射 0.1% 盐酸肾上腺素 1 毫升。 4.吸氧,呼吸抑制时口对口人工呼吸,并肌肉注射尼可刹米或山梗菜碱等呼吸中枢兴奋剂。 喉头水肿影响呼吸时行气管切开术。 5.用氢化考的松 200 毫克,或地塞米松5-10 毫克加入 50%Glucose40 毫升中静脉注射,或加入 5-10%Glucose500 毫升中静滴。 6.根据病情需要可用血管活性药物如多巴胺,阿拉明等。 7.纠正酸中毒及组织胺药物的应用。 8.注意保暖,防止感冒,要做好护理记录,不要搬动。 9.可针刺人中,内关,印堂,合谷,涌泉等急救穴位。 10.可用艾条灸内关,合谷,涌泉,关元,中脘等穴位。有关青霉素产生过敏的原因
青霉素不稳定,可以分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物,与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白,为一种速发的过敏源,是产生过敏反应最主要的原因;后者还可与体内半胱氨酸形成迟发性致敏原-青霉烯酸蛋白,与血清病样反应有关。有药物过敏史或者变态反应性患者,在局部用药及长效制剂的时候发生率较高。 临床使用中,应该避免高温、酸碱、以及重金属离子的侵袭。尽量避免使用PH值显酸性的葡萄糖注射液做溶媒,而在使用0.9%的氯化钠做溶媒时,也应该做到现用现配,否则放置时间过长,也会引起青霉素的分解,而致过敏反应的发生。细菌耐药性
细菌对青霉素类产生耐药性主要有三种机制: 1.细菌产生β内酰胺酶,使青霉素类水解灭活 2.细菌体内青霉素作用靶位――青霉素结合蛋白发生改变 3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。 其中以第一种机制最为常见,也最重要。 青霉素类抗生素水溶性好,血消除半衰期大多不超过2小时,主要经肾排出,多数品种可经血液透析清除。 按我国卫生部规定,使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验,阳性反应者禁用。岛青霉素
稻谷在收获后如未及时脱粒干燥就堆放很容易引起发霉。发霉谷物脱粒后即形成"黄变米"或"沤黄米",这主要是由于岛青霉(Penicillium.islandicum)污染所致。黄变米在我国南方、日本和其他热带和亚热带地区比较普遍。小鼠每天口服200g受岛青霉污染的黄变米,大约一周可死于肝肥大;如果每天饲喂0.05g黄变米,持续两年可诱发肝癌。流行病学调查发现,肝癌发病率和居民过多食用霉变的大米有关。吃黄变米的人会引起中毒(肝坏死和肝昏迷)和肝硬化。岛青霉除产生岛青霉素(Islanditoxin)外,还可产生环氯素(Cyclochlorotin),黄天精(Luteoskyrin)和红天精(Erythroskyrin)等多种霉菌毒素。 岛青霉素和黄天精均有较强的致癌活性,其中黄天精的结构和黄曲霉素相似,毒性和致癌活性也与黄曲霉素相当。小鼠日服7mg/kg体重的黄天精数周可导致其肝坏死,长期低剂量摄入可导致肝癌。环氯素为含氯环结构的肽类,对小鼠经口LD50为6.55mg/kg体重,有很强的急性毒性。环氯素摄入后短时间内可引起小鼠肝的坏死性病变,小剂量长时间摄入可引起癌变。青霉素脑病
青霉素脑病
青霉素脑病是青霉素的一种少见中枢神经系统毒性反应,在用量过大,静滴速度过快时,大量药物迅速进入脑组织,即血及脑脊液中药物的浓度升高,干扰正常的神经功能致严重的中枢神经系统反应。 青霉素脑病是青霉素的一种少见中枢神经系统毒性反应,通常青霉素仅有少量通过血脑屏障,但在用量过大,静滴速度过快时,大量药物迅速进入脑组织,即血及脑脊液中药物的浓度升高,干扰正常的神经功能致严重的中枢神经系统发应,如反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等,称之“青霉素脑病”。 青霉素脑病的发病机理未明,其原因是药物在一定程度上抑制了中枢神经抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的合成和转运,并抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶,使静息膜电位降低所致。有文献认为可能与青霉素钠盐中的阳离子有关,认为钠、锂、铵、锶、钙、镁、钾的毒性作用依次增大,此外与制剂纯度,个体差异,剂量大小、注射方 法,速度、浓度均有关。有的学者证明青霉素G在脑脊液中的浓度超过8u~10u/ml,即可出现毒性反应,有人认为血脑屏障机能差是主要原因。青霉素进入机体后90%由肾脏排出,婴儿肾功能差,使其半衰期延长,血中浓度增高,毒性增加,发生神经毒性作用。导致大脑兴奋性增高――惊厥,即“青霉素脑病。目前主张婴儿青霉素用量<60万u/kg?d,新生儿<40万u/kg?d,在24小时内分次输入,肾功能不全及循环不良者更要慎用。 由于老年人肾功能的减退,青霉素和其它广谱青霉素,半衰期延长?如青霉素G静注,在25岁青年身上半衰期为0.55小时,而在70岁老年人身上半衰期则为1.0小时;普鲁卡因青霉素半衰期在25岁青年身上为10小时,在70岁老年人身上则为18小时;双氯青霉素在小于30岁青年身上半衰期为0.88小时,在大于65岁老年人身上则为3.97小时;羟氨苄青霉素静注在青年身上半衰期为1小时~1.5小时,在89岁老人身上为2.67小时?。同时,由于老年人血浆白蛋白产生减少,75岁以上者仅为3.7%,因此吸收的抗生素在血液中呈结合状态相应减少,其游离部分在血液和组织中升高。当老年人应用大剂量青霉素G、羧苄青霉素时,可出现神经~精神症状,如反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等,也可出现暂时的精神失常,容易形成“青霉素脑病”。 由于小儿的血脑屏障功能及肾功能不成熟,大剂量青霉素可使脑脊液浓度明显增高,对中枢产生毒性作用,导致青霉素脑病的发生。另外,一百万青霉素G钠含Na+39mg,一百万青霉素G钾含V1+66mg,大量静注时应注意K+、Na+在体内的潴留。也容易形成“青霉素脑病”。 青霉素类特别是青霉素G的全身用量过大或静脉滴注过快时,脑脊液中青霉素浓度超过8U/ml,可对大脑皮层直接产生刺激作用,出现痉挛、惊厥、癫痫甚至昏迷等严重反应。一般在用药后24―72h内出现。常发生于新生儿,儿童和老年人,是因为药物易于透过其血脑屏障。对于有肾功能减退或发生肾功能衰竭的病人,由于药物排泄障碍,也易发生。 青霉素肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过 2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应。此反应多见于婴儿、老年人和肾功能减退病人。青霉素偶可引起致精神病发作,应用普鲁卡因青霉素后个别病人可出现高热、焦虑、发热等。 病情严重。主要表现为在原有疾病基础上,突然出现惊厥、脱水、缺氧、呼吸急促及血生化学改变(如低血糖、低钠血症、酸血症)、高血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷以及呼吸衰竭等。此反应发生机理不明。有的小儿还可能出现肢体瘫痪,囟门未闭的小儿可见囟门隆起,少数小儿可出现运动不协调。上述症状多在原患病后1~2周出现。 昏迷的时间长,可能留有严重的后遗症。后遗症可能包括呆傻、失明、耳聋、瘫痪等。少数病人可能会因病情严重而死亡。青霉素脑病治疗
1、停用青霉素 若发生青霉素脑病,及时停用青霉素。 2、立即吸氧。对昏迷病人还应吸出痰液,保持呼吸通畅,及时供氧并持续较长时期,促使脑水肿消退。必要时应进行气管切开和人工呼吸。 3、抗惊厥,使用镇静、抗精神病药物 肌注鲁米那钠,安定等。 4、肾上腺皮质激素。如氢化可的松、强的松、地塞米松,均有快速消炎与消水肿的作用,宜短期使用,一般不超过一周。 5、抗脑水肿药 20%甘露醇静脉推注。对反复颅压增高病例宜反复应用,以防脑疝。同时还可加用快速利尿剂以增强脱水剂的作用。 6、加强透析及配合血液灌流、血液净化等 7、对高热、脱水、及血生化学改变(如低血糖、低钠血症、酸血症)以及呼吸衰竭等,进行适当处理。 8、加快药物清除,可减轻精神症状。 9、能量支持治疗。毒性在几小时和几十个小时可以代谢,但中毒的神经仍出于麻痹休克状态,若得不到及早的治疗使麻痹休克的神经兴奋激活和营养,受累神经就会因缺血时间过长迟发缺血病理改变,医学称迟发性神经损害,就难以恢复。 10、本病绝大多数病人预后良好,症状经适当治疗后多在24小时内消失,没有后遗症。如果昏迷时间持久,长达数天到数周,则可能引起小儿智能不全、失明、耳聋、肢体强直不能弯曲或瘫痪等严重后遗症。少数可因呼吸衰竭于较短时间内死亡。青霉素脑病注意事项
1、青霉素的副作用中,过敏性休克是致命的,常引起人们的注意,而表现为脑病及周围神经损害的神经毒性作用易被忽略。必须打消以往认为青霉素只要不过敏,就很少有中毒的观念,千万不要大剂量滥用青霉素(包括其它抗生素),必须用时,尽量少用静脉输注,老年人、小儿尤应慎用;此外,还须注意,青霉素与氨苄青霉素合用时,更易引起青霉素脑病的发生。 老年人应用抗菌药物时,其消除过程影响明显变慢。 2.青霉素原本是高效低毒的抗生素,在人类抗感染的历史上立过赫赫战功,至今声望不减。可能正因如此,近年出现了青霉素越用越广、剂量日益增加的趋势。有少数医护人员给病人静脉输入大量青霉素,特别是静脉输注800万单位以上用量,有的竟一日数次,并数日连续用药。这不仅致血中青霉素浓度居高不下,还使得脑脊液中青霉素浓度也节节递增,当脑脊液中的浓度>8单位/毫升时,就会刺激脑神经继而出现反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏迷等脑病症状,也可致短暂的精神失常,尤其是肾功能不全者、老人和小儿更易诱发本病。 3.由于肾功能减退及血浆白蛋白减少,引起血浓度升高和脑脊液药物浓度升高,从而产生中枢神经系统毒性反应的缘故。因此,在老年人应用抗生素时,需根据肾功能调整给药剂量,为防止“青霉素脑病”的发生,该类药物剂量不宜过大,如病情需要大剂量时,宜每日剂量分3次~4次给予。顺便提及,许多抗生素如头孢类、万古霉素、四环素、萘啶酸等都可因肾功能减低而血清浓度升高致使毒副作用增加。有些药物可以减量应用,有些最好不用,而改用其它抗生素。 4.能引起中枢神经系统损害的抗生素种类繁多诸如青霉素、头孢菌素、泰能、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素、多粘菌素E、磺胺、喹诺酮、抗痨药异烟肼、抗病毒药(阿昔洛韦、更昔洛韦)等种类的部分药物都可不同程度地造成神经系统损伤,出现各种脑部症状。青霉素与癫痫发病机制
1.青霉素局部注射能成功诱导急性痫性发作。 2.行为学及电生理学支持在青霉素诱导的急性痫性发作模型中存在抑制屏障突破机制。 3.在青霉素诱导的急性痫性发作模型中,GAD67在惊厥前期表达增加,惊厥期表达减弱以及惊厥后期又逐渐恢复,其规律性表达提示痫性发作过程中存在“抑制屏障突破机制”。国家基本药物
与青霉素有关的国家基本药物零售指导价格信息序号 | 基本药物
目录序号 | 药品名称 | 剂型 | 规格 | 单位 | 零售指
导价格 | 类别 | 备注 |
1 | 1 | 青霉素 | 注射剂 | 80万单位 | 瓶(支) | 0.92元 | 化学药品和生物制品部分 | * |
2 | 1 | 青霉素 | 注射剂 | 160万单位 | 瓶(支) | 1.6元 | 化学药品和生物制品部分 | |
3 | 1 | 青霉素 | 注射剂 | 400万单位 | 瓶(支) | 3.2元 | 化学药品和生物制品部分 | |
4 | 1 | 青霉素 | 注射剂 | 800万单位 | 瓶(支) | 5.4元 | 化学药品和生物制品部分 |
注射用青霉素钠使用说明书
注射用青霉素钠 使用说明书 通用名:注射用青霉素钠 【适应症】 青霉素适用于敏感细菌所致各种感染,如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。 其中青霉素为以下感染的首选药物: 1.溶血性链球菌感染,如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等。 2.肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等。 3.不产青霉素酶葡萄球菌感染。 4.炭疽。 5.破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染。 6.梅毒(包括先天性梅毒)。 7.钩端螺旋体病。 8.回归热。 9.白喉。 10.青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎。 青霉素亦可用于治疗: 1.流行性脑脊髓膜炎。 2.放线菌病。 3.淋病。 4.奋森咽峡炎。 5.莱姆病。 6.多杀巴斯德菌感染。 7.鼠咬热。 8.李斯特菌感染。 9.除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染。 风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前,可用青霉素预防感染性心内膜炎发生。 【用法用量】 青霉素由肌内注射或静脉滴注给药。 1.成人:肌内注射,一日80万~200万单位,分3~4次给药;静脉滴注:一日200万~2000万单位,分2~4次给药。 2.小儿:肌内注射,按体重2.5万单位/kg,每12小时给药1次;静脉滴注:每日按体重5万~20万/kg,分2~4次给药。 3.新生儿(足月产):每次按体重5万单位/kg,肌内注射或静脉滴注给药;出生第一周每12小时1次,一周以上者每8小时1次,严重感染每6小时1次。 4.早产儿:每次按体重3万单位/kg,出生第一周每12小时1次,2~4周者每8小时1次;以后每6小时1次。 5.肾功能减退者:轻、中度肾功能损害者使用常规剂量不需减量,严重肾功能损害者应延长给药间隔或调整剂量。当内生肌酐清除率为10~50ml/分时,给药间期自8小时延长至8~12小时或给药间期不变、剂量减少25%;内生肌酐清除率小于10ml/分时,给药间期延长至12~18小时或每次剂量减至正常剂量的25%~50%而给药间期不变。 6.肌内注射时,每50万单位青霉素钠溶解于1ml灭菌注射用水,超过50万单位则需加灭菌注射用水2ml,不应以氯化钠注射液为溶剂;静脉滴注时给药速度不能超过每分钟50万单位,以免发生中枢神经系统毒性反应。 【不良反应】 1.过敏反应:青霉素过敏反应较常见,包括荨麻疹等各类皮疹、白细胞减少、间质性肾炎、哮喘发作等和血清病型反应;过敏性休克偶见,一旦发生,必须就地抢救,予以保持气道畅通、吸氧及使用肾上腺素、糖皮质激素等治疗措施。 2.毒性反应:少见,但静脉滴注大剂量本品或鞘内给药时,可因脑脊液药物浓度过高导致抽搐、肌肉阵挛、昏迷及严重精神症状等(青霉素脑病)。此种反应多见于婴儿、老年人和肾功能不全患者。 3.赫氏反应和治疗矛盾:用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病等疾病时可由于病原体死亡致症状加剧,称为赫氏反应;治疗矛盾也见于梅毒患者,系治疗后梅毒病灶消失过快,而组织修补相对较慢或病灶部位纤维组织收缩,妨碍器官功能所致。 4.二重感染:可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或念珠菌等二重感染。 5.应用大剂量青霉素钠可因摄入大量钠盐而导致心力衰竭。 【禁忌症】 有青霉素类药物过敏史或青霉素皮肤试验阳性患者禁用。 【注意事项】 1.应用本品前需详细询问药物过敏史并进行青霉素皮肤试验,皮试液为每1ml含500单位青霉素,皮内注射0.05~0.1ml,经20分钟后,观察皮试结果,呈阳性反应者禁用。必须使用者脱敏后应用,应随时作好过敏反应的急救准备。 2.对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素类药物、青霉胺过敏,有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病患者应慎用本品。 3.青霉素水溶液在室温不稳定,20单位/ml青霉素溶液30℃放置24小时效价下降56%,青霉烯酸含量增加200倍,因此应用本品须新鲜配制。 4.大剂量使用本品时应定期检测电解质; 5.对诊断的干扰: (1)应用青霉素期间,以硫酸铜法测定尿糖时可能出现假阳性,而用葡萄糖酶法则不受影响。 (2)静脉滴注本品可出现血钠测定值增高。 (3)本品可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 动物生殖试验未发现本品引起胎儿损害。但尚未在孕妇进行严格对照试验以除外这类药物对胎儿的不良影响,所以孕妇应仅在确有必要时使用本品。少量本品从乳汁中分泌,哺乳期妇女用药时宜暂停哺乳。 【药物相互作用】 1.氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类可干扰本品的活性,故本品不宜与这些药物合用。 2.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺药减少青霉素的肾小管分泌而延长本品的血清半衰期。青霉素可增强华法林的抗凝作用。 3.本品与重金属,特别是铜、锌、汞呈配伍禁忌。 4.青霉素静脉输液中加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C族等后将出现浑浊。 5.本品与氨基糖苷类抗生素同瓶滴注可导致两者抗菌活性降低,因此不能置同一容器内给药。 【药物过量】 药物过量的主要表现是中枢神经系统不良反应,应及时停药并予对症、支持治疗。血液透析可清除青霉素。 【规 格】 0.96g(160万单位)0.48g(80万单位)青霉素类
青霉素| 青霉素| 苯唑西林| 氯唑西林钠| 氨苄西林| 阿莫西林| 哌拉西林钠| 替卡西林| 美西林| 美洛西林钠| 阿洛西林钠| 羧苄西林钠| 磺苄西林钠| 萘夫西林| 双氯西林| 海他西林钾| 阿帕西林钠| 匹氨西林| 巴氨西林| 仑氨西林| 甲氧西林| 匹美西林| 氯氟西林 |
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