药品名称
药物名称：沙利度胺
沙利度胺结构式
药物简介
沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）是一个众所周知、而又令人心惊胆战、后怕无穷的药物，该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例海豹
沙利度胺片
作用机制
本品为谷氨酸衍生物，对麻风病无治疗作用，与抗麻风病药同用以减少麻风反应，治疗各型麻风反应，如淋巴结肿大、结节性红斑、发热、关节痛及神经痛等疗效较好。 沙利度胺的免疫调节作用很大程度上依实验条件不同而不同，结果有时相互矛盾。对淋巴细胞的作用包括降低CD4+细胞和刺激CD8+细胞，从而降低CD48比率。 另外，沙利度胺似乎诱导Th1应答向Th2应答转变。 环孢素与沙利度胺对T淋巴细胞的两种亚型Th1和Th2作用，发现Thd能够诱发并增强IL-4和IL-5的合成，抑制植物凝集素刺激的人外周血单核细胞合成干扰素γ（IFN-γ），降低TNF-α、IL-6和IL-10mRNA的水平，而对IL-12和IFN-γmRNA的水平无影响。剂量与用法
口服，25mg～50mg/次，4次/日，视病情可渐增至50mg～100mg/次，症状控制后减量，维持量为25mg～50mg/日，可较长期服药。不良反应
在已公开的临床试验中，最常见的不良反应有：头晕、恶心、嗜睡、皮疹和便秘。 严重的副反应有：致畸作用
全球范围内大约曾有12000名因沙利度胺引起先天性畸形的患者，与妊娠期间服用沙
沙利度胺胶囊
周围性神经炎
最主要的剂量限制性毒性。 临床表现：主要为感觉改变，先发生于足部，延及手部，常呈袜套状分布，远端较重，不延至膝、肘以上。常表现为感觉异常，包括感觉减退、感觉过敏及迟钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、灼痛、绷紧、手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等。 发生与总剂量有关，与疗程及每日剂量无关，一般用药达到40～50g时出现。 一旦出现应即停药，约25%完全恢复，25%好转或部分恢复，还有50%停药4～5年后仍不恢复。药理作用
本品作用机制推测可能有：镇静止痒
沙利度胺具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒的作用。可能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。免疫调节及抗炎
肿瘤坏死因子（TNF）-α是一种在多种免疫性及炎症疾病中有重要作用的细胞因子，研究表明，
淋巴细胞
抑制血管生成及抗肿瘤
一些细胞因子如血管内皮生长因子和成纤维细胞因子，均是血管生成的刺激剂，他们和特异性受体结合刺激信号转导，引起内皮细胞的增殖。沙利度胺能够减少他们的分泌，从而抑制血管生成。肿瘤的转移和细胞的恶变与肿瘤细胞和血管内皮细胞的粘连、血管的生成有关。研究发现，沙利度胺不仅抑制血管生成，而且能减少整合素亚基的合成，这也是其抗肿瘤的机制之一①。最新研究还表明，沙利度胺可通过环氧化物酶2途径，而非抑制血管生成的途径来降低瘤内微血管的密度，从而抗肿瘤增生②。 ①Bohle AS，Kalthoff H.Molecular mechanisms of tumor metastasis and angiogenesis.Langenbecks Arch Surg,1996,384:133-140 ②Du GJ,LinHH,Xu QT,et al.Thalidomide inhibits growth of tumors through COX-2 degradation independent of antiangiogenesis.Vasul Pharmacol,2005,43;112-119反应停事件
沙利度胺在世界药品发展中曾经臭名昭著！只要学过药的人都知道“海豹胎事件”，同时海豹胎事件也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案《科夫沃―哈里斯修正案》。 1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新
DNA
骨结构
后来发现
后来因发现沙利度胺对麻风结节性红斑患者有快速的抗炎作用以及疗效，此结论也随之被证实对90%麻风结节性红斑患者有效。在1998年沙利度胺通过了美国FDA审查并推荐应用于麻风结节性红斑。在2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗Multiple myeloma（简称MM，又叫多发性骨髓瘤或骨髓瘤）。 在中国沙利度胺也通过了中华医学会的认可：除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗Multiple myeloma；在临床诊疗指南风湿学分册中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎和白塞氏症。药代动力学
1.健康人口服200mg以后血浆峰浓度0.8~1.4ug/ml。 2.平均达峰浓度为4.4小时 3.吸收半衰期为1.7小时左右。 4.排除半衰期为4---28,平均8.7小时左右历史回顾
■ 1954年首先在前联邦德国合成。1956年在德国上市，被广泛使用为镇静剂及预防妊娠性呕吐 ■ 1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。 ■ 1961年全世界市场召回及禁止上市，当时全世界约有15000名左右婴儿已经受害 ■ 1963年正式退市。导致新药的试验的法规诞生！ ■ 1965年意外地发现反应停可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状。 ■ 1991年发现它有抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)作用¡ª――抗炎作用 ■ 1994年发现它有抗血管新生作用¡ª¡ª――抗肿瘤作用临床应用
药理作用
1．抗血管新生作用：用于抗肿瘤、血液系统疾病的治疗 2．免疫调节作用(抗炎作用)：用于风湿免疫性疾病、皮肤疾病的治疗 3．中枢神经抑制作用(镇静作用)：催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不安。治疗手段
1．局部治疗：手术、放疗 2．全身治疗：化疗、免疫治疗、分子靶向治疗(EGFR/VEGF) 抑制肿瘤血管形成已经成为肿瘤治疗的一个新途径： 抗肿瘤血管生成药物的机制 直接抗肿瘤血管生成药物特点： 1． 毒性低 2．肿瘤内血管不成熟，对药物敏感 3．放大效应 4．内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少 5．与放疗和化疗具有协同作用 沙利度胺用于抗肿瘤的治疗： 神经胶质瘤 肾细胞癌 肠癌 肝癌 肺癌 恶性黑色素瘤 前列腺癌 乳腺癌 淋巴瘤 肿瘤和AIDS相关的恶病质的临终治疗 肾细胞癌：肾癌对化疗、放疗不敏感，一些临床试验证明沙利度胺对肾癌有一定效果。 转移性结肠癌 沙利度胺与依立替康和5-FU合用有一定效果，还减轻了后者最常见的胃肠道不良反应 肝细胞癌 肝癌是富血管癌，国外报道沙利度胺(抑制内皮细胞增生和迁移)多用于治疗进展期的患者。 前列腺癌 Figg等随机对照试验，单用泰素帝和泰素帝联合沙利度胺治疗此类患者的疗效，结果PSA下降达50%者，单用组为35%，联合组53%。两组间有显著的统计学差异。 恶性黑色素瘤 Hwu等联合应用沙利度胺和TMZ，38例病人中有10例达部分缓解(PR)，另4例为微效。 用法用量： 剂量从100mg/d开始到病人最大承受为好，据临床观察100mg/d---500md/d 沙利度胺用于血液肿瘤的治疗： 多发性骨髓瘤 骨髓异常增生综合征 骨髓纤维化 白血病（难治复发） 急性髓样白血病 慢性粒细胞白血病 浆细胞白血病 巨球蛋白血症 淋巴瘤（难治复发） 淀粉样变性病 慢性移植物抗宿主疾病 沙利度胺用于治疗血液系统疾病的合理性 血液系统肿瘤：存在血管增生 前期资料：MM、CML、AML、MDS、骨纤、淋巴瘤等疾病有一定疗效
血浆蛋白
小结
沙利度胺在MM特别是难治性或复发性MM方面的临床疗效是确切的，副作用相对于大剂量化疗、骨髓移植小，且使用方便、费用小，无严重的毒副作用。 可以单药使用，更常见====联合用药 可以用于初治患者，更可用于===复发、难治患者 可用于诱导缓解，更重要的是用于=====减少复发、维持缓解、巩固疗效 骨髓增生异常综合征(MDS) 单药治疗MDS的几个临床实验中，分别取得了25%-62%的缓解率。实验表明反应停主要作用于红系，对其他两系也有一定作用。 骨髓纤维化 包括慢性特发性骨髓纤维化CIMF和继发性骨髓纤维化。研究纤维化与细胞因子关系，TNF-a抑制ECM合成并促进分解 复发难治性淋巴瘤 Hannea等联合美罗华16例复发难治性套细胞淋巴瘤，13例(81%)达到缓解，其中5例CR，中位无进展生存为20.6个月，达完全缓解 沙利度胺用于风湿免疫性疾病的治疗 系统性红斑狼疮(尤其对盘状或亚急性红斑狼疮） 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 白塞氏病 复发性口腔溃疡 系统性血管炎 系统性硬化症 干燥综合征 成人Still‘s病 多发性皮肌炎/皮肌炎(DM) 结节红斑 脂膜炎
沙利度胺对骨髓瘤的作用
膝部血管
不良反应
1．毒性作用：本药为强致畸药，故孕妇禁用，育龄妇女需采取有效避孕措施方可应用。停药6个月以上方可怀孕。一般发生在妊娠前3个月，尤其是第45～55天。但并非在服药期间均发生畸形。无骨髓抑制，无肝肾、心肺、大脑等毒性报道。至今半死量没有测出，不引起慢性中毒。 此药不影响服药者的生殖器官，而是通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎，小剂量即可致畸。因此，育龄妇女要禁用。 长期大剂量使用本品(40g以上)可出现多发性神经炎，感觉异常等现象。一旦出现应即停药，约25%完全恢复，25%好转或部分恢复，还有50%停药4～5年后仍不恢复。 2．其他不良反应：常见镇静作用，嗜睡、困倦、头晕、头痛，便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等;食欲亢进、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。大部分均轻微并可以耐受，停药后可以消退。新用途
沙利度胺(反应停Thalidomide) ? 化学结构：谷氨酸衍生物，在生理ph条件下有二种旋光异构体――R（右旋）和S（左旋） ? R构型――有镇静作用 ? S构型――致畸有关应用研究
治疗麻风性结节红斑：以色列皮肤病学，沙利度胺作为镇静药给麻风性结节红斑病人使用，症状迅速改善。以后许多例麻风性结节红斑病人使用反应均获得很好的治疗效果，最近美国和英国批准本品用于治疗严重性或复发性麻风性结节病的皮肤症状。 治疗皮肤性血管红斑狼疮：国外多位学者报道沙利度胺对传统治疗无效的狼疮皮肤病变，可以获得满意的疗效。另一组研究结果称，沙利度胺用于对糖皮质激素治疗无效的皮肤性红斑狼疮者，结果在90%（18/20）完成研究的病人中出现完全缓解，另2例出现部分缓解，沙利度胺有替代激素的作用。 治疗重症肝炎：用沙利度胺治疗11例重症肝炎，并且对外周血中单个核细胞分离，体外培养，观察沙利度胺对单个核细胞TNF-α和其他细胞因子的影响，结果表明沙利度胺可以抑制单个核细胞TNF-α和其他
红斑狼疮