新一代用于神经保护治疗的阿片受体拮抗剂
英语名称
Nalmefene HCl
Nalmetrene
纳美芬(nalmefene)作为一种特异性吗啡受体阻断剂,结构为6位亚甲基的纳曲酮类似物,该药系1975年合成,并于1995年上市,现已渐成为纳洛酮的替代产品。与纳洛酮相比,纳美芬具有作用时间长、给药途径多、生物利用度高、不良反应小等特点,临床用途广泛,已用于拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状,并应用于酒精中毒和海洛因依赖等的治疗。
1 药理学作用
纳美芬是μ、κ、α阿片受体阻断剂,能竞争性拮抗各类阿片受体,尤其对μ受体有很强的亲和力。在人体的脑内和外周组织都存在着β-内啡肽、脑啡肽等阿片样内源性物质。这些物质对神经、内分泌、呼吸及心血管等生理功能起着重要的调节作用。纳美芬在与外周阿片受体结合后,还能与脑干等部位的阿片受体结合,从而阻断内源性阿片样物质在身体应激状态下引起的中枢神经呼吸和循环系统等产生的一系列症状。纳美芬透过血脑屏障的能力与它所成的盐的种类有很大的关系,甲碘纳美芬不能透过血脑屏障,而盐酸纳美芬较易透过血脑屏障。纳美芬静注2min即可产生受体拮抗作用,5min之内可阻断80%的大脑阿片受体。它广泛分布于组织中,在肝脏与葡糖苷酸结合并缓慢代谢形成非活性物质,从尿中以原形排泄的量不足5%,但纳美芬的排泄对于肾末期疾病患者而言有很大改变,晚期肾病患者的清除半衰期从正常者的(10.2±2.2) h增至(26.1±9.9) h。纳美芬的t1/2约为11h,口服吸收迅速,生物利用度高达40%~50%,而纳络酮的t1/2仅为1~2h,纳美芬的作用持续时间比多数阿片受体激动剂(除美沙酮和右丙氧芬)都长。
2 药物制剂
注射剂 纳美芬注射剂(REVEX()是由Ohmeda制剂公司开发,于1995年4月17日获得FDA批准上市的,是该
药目前唯一的上市剂型。该制剂有两种规格0.1g?L-1和1g?L-1的生理盐水溶液(pH3.9)。REVEX 0.1g?L-1规格,主要用于逆转术后阿片类药物过度的作用,避免引起完全的逆转和急性疼痛。REVEX 1g?L-1规格主要用于抢救已知的或可疑的服用阿片样药物过量的危重患者。肌注或皮下注射与静注本品具生物等效性。肌注和皮下注射本品的绝对生物利用度分别为(101.5±8.1)%和(99.7±6.9)%。肌注(2.3±1.1)h后,皮下注射(1.5±1.2)h后纳美芬达最大血药浓度,紧急情况下静注1mg剂量在5~15min就可达到治疗浓度。Satya等研究了REVEX(的稳定性,在该处方的pH条件下,药物稳定,只有在加热后才会发生降解,主要的降解产物为毒性更小的2,2’-聚二纳美芬。此外,纳美芬常的配伍稳定性好,配伍0.9%氯化钠注射液、0.45%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液和0.45%氯化钠注射液的混合溶液、林格乳酸盐注射液、含5%葡萄糖的林格乳酸盐注射液和5%碳酸氢盐注射液的混合溶液,每种不同溶剂的浓度为0.01g?L-1药物溶液在4℃、室温(21℃)和40℃下保存0,24,48,72h后,含量没有明显变化。
皮下植入剂 Lauren等制备了纳美芬可缓释6个月的皮下植入剂(或植入棒),将纳美芬与乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)混合后,填入2.8mm×27mm的棒中,并用EVA包衣以控制释放。单根植入剂的含药量为(80.1±6.0)mg。体外释放结果表明未用EVA包衣的植入剂释药迅速,而经过EVA包衣的植入剂能持续释放很长时间。包衣增重25%的植入剂体外释放量为0.36mg?d-1?rod-1,在大鼠体内实验的释放量为0.29mg?d-1?rod-1,并能维持6个月时间。目前国内引进的纳美芬长效缓释制剂缓释时间可维持1年左右。
透皮制剂 Simon等申请了关于纳美芬透皮给药制剂的专利。将过饱和的纳美芬分散在基质中,使贮库中纳美芬的局部浓度为总重量的10%~35%。聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)在基质中的浓度为单位质量的0.25~0.60之间,不同PEGML含有不同分子质量的PEG成分,PEG(200~400)ML较为理想。
3 临床应用
临床上纳美芬除了具有阿片受体拮抗剂的传统用途,如:抗休克、治疗酒精中毒、吗啡类药物中毒的治疗、麻醉催醒外,还可用于心力衰竭、治疗脊髓损伤、减肥、胃肠功能紊乱,脑保护等。同时,由于同体内内源性物质竞争与阿片受体的作用,纳美芬能刺激黄体激素(LH)及促性腺激素的释放,因此还可能应用于治疗男性性功能障碍及一些功能紊乱。
预防戒毒患者复吸方面，由于纳美芬生物利用度高，且无滥用的可能，具有的特殊药理学性质使它比目前其它的阿片受体拮抗剂（比如纳曲酮）在预防戒毒患者的复吸上有更大的优势。目前是最有效的、副作用最小的、没有残留的阿片类毒品拮抗剂，应用纳美芬长效缓释剂防止复吸是最有效、最可靠、最安全、最理想的治疗方法。
![CAS No:55096-26-9 (4R,4aS,7aS,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-7-methylidene-2,4,5,6,7a,<br />13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol](/structure/cas-550/55096-26-9.png)