化学信息
基本信息
中文名称：异烟肼，BR 中文别名：异烟酰肼，雷米封，γ-吡啶甲酰肼，4-吡啶乙酰肼，4-吡啶羧酸肼，吡啶-4-甲酰肼 英文名称：Isonicotinyl hydrazide 英文别名：Isonicotinic acid hydrazide,Isonicotinic hydrazide 等级：BR CAS号：54-85-3 EINECS号： 200-214-6[1] 分子式：C6H7N3O 分子量：137.15
异烟肼[2]
性状描述
白色针状结晶。无气味。味微甜而后苦。遇光渐变质。溶解度：25℃水约14%，40℃水约26%(水溶液呈中性），25℃乙醇约2%，沸乙醇约10%，氯仿约0.1%。几乎不溶于苯和乙醚。物理参数
熔点：173℃贮存运输
密封避光保存。用途说明
生化研究。高效液相色谱荧光检定?4(4上标）-3甾酮类。制药工业。药物说明
片剂：每片0.05g；0.1g；0.3g。注射液：每支0.1g（2ml）。性状特征
白色晶体或结晶性粉末。无臭微苦。熔点171.4℃。易溶于水，微溶于乙醇。在水中的溶解度：25℃，约14%；40℃，约26%。在乙醇中的溶解度：25℃，约2%。在沸乙醇中约10%。微溶于氯仿，不溶于乙醚。须避光密封保存。常与链霉素一起使用。是抗结核药。水溶性好，口服易吸收。毒性很小，穿透性强。能治疗浸润性肺结核病，结核性淋巴腺脓疡等。可由异烟酸与水合肼缩合、熔融脱水制得。制备方法
由异烟酸与水合肼缩合而得。将异烟酸溶解于水合肼中，加入上批粗制母液，减压蒸馏至79-82℃（13.3-14.7kpa）为止。升温至129-130℃，反应3h。加入反应液一半量的母液稀释，加活性炭脱色，过滤。滤液冷却结晶，在10℃左右过滤，滤饼用粗制母液洗涤，得异烟肼粗品。然后经重结晶、活性炭脱色、过滤，干燥得成品。收率90%。功能主治
对结核杆菌有抑制和杀灭作用，其生物膜穿透性好，由于疗效佳、毒性小、价廉、口服方便，故被列为首选抗结核药。[3]异烟肼的口服吸收率为90%；服后1～2小时血清药物浓度可达峰；Vd为0．61±0．11L/kg，蛋白结合率甚低。该品在体内主要通过乙酰化，同时有部分水解而代谢。由于遗传差异，人群可分为快乙酰化者与慢乙酰化者。他们的半衰期有显著差异，快乙酰化者的平均t1/2为1．1小时。慢乙酰化者则为3小时。该品易通过血脑屏障。主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等。该品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。此外对痢疾、百日咳、麦粒肿等也有一定疗效。抗抑郁
异烟肼也是第一个抗抑郁药物，但因为较强的肝脏毒性而退出市场。用法用量
（1）口服：成人1次0．1～0．3g，1日0．2～0．6g对急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎，1次0．2～0.3g，1日3次。（2）静注或静滴：对较重度浸润结核，肺外活动结核等，1次0.3～0．6g，加5%葡萄糖注射液或等渗氯化钠注射液20～40ml，缓慢推注。或加入输液250～500ml中静滴。（3）细菌性痢疾：1次200mg，1日3次，连服3～7日。（4）百日咳：1日按10～15mg/kg，分为3次。（5）麦粒肿：1日按4～10mg/kg，分为3次。（6）局部（胸腔内注射治疗局灶性结核等）：一次50～200mg。注意事项
异烟肼
副作用
1 有轻度胃肠道反应，如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛及便秘等，孕妇慎用。 2 常有周围神经炎。 3 有肝损害，肝功能不良者忌用。 4 过敏反应，可出现药物热及皮疹。 5 血液系统症状：贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多。 6 内分泌失调、男子女性化乳房、泌乳、月经不调、阳痿等。实验室测定方法
方法名称：异烟肼原料药―异烟肼的测定―氧化还原滴定法 应用范围：该方法采用滴定法测定异烟肼原料药中异烟肼的含量。 该方法适用于异烟肼原料药。 方法原理：供试品加水溶解后，加甲基橙指示液，用溴酸钾滴定液缓缓滴定至粉红色消失，根据滴定液使用量，计算异烟肼的含量。 试剂：1. 碘化钾 2. 溴酸钾滴定液（0.01667mol/L） 3. 稀硫酸 4. 淀粉指示液 5. 硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L） 6. 无水碳酸钠 7. 基准重铬酸钾 8. 盐酸 9. 甲基橙指示液 仪器设备： 试样制备：1.溴酸钾滴定液（0.01667mol/L） 配制：取溴酸钾2.8g，加水适量使溶解成1000mL，摇匀。 标定：精密量取本液25mL，置碘瓶中，加碘化钾2.0g与稀硫酸5mL，密塞，摇匀，在暗处放置5分钟后，加水100mL稀释，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定至近终点时，加淀粉指示液2mL，继续滴定至蓝色消失。根据硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）液的消耗量，算出本液的浓度。室温在25℃以上时，应将反应液及稀释用水降温至约20℃。 2. 稀硫酸 取硫酸57mL，加水稀释至1000mL。 3. 淀粉指示液 取可溶性淀粉0.5g，加水5mL搅匀后，缓缓倾入100mL沸水中，随加随搅拌，继续煮沸2分钟，放冷，倾取上层清液，即得，本液应临用新制。 4. 硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L） 配制：取硫代硫酸钠26g与无水碳酸钠0.20g，加新沸过的冷水适量使溶解成1000mL，摇匀，放置1个月后滤过。 标定：取在120℃干燥至恒重的基准重铬酸钾0.15g，精密称定，置碘瓶中，加水50mL使溶解，加碘化钾2.0g，轻轻振摇使溶解，加稀硫酸40mL，摇匀，密塞，在暗处放置10分钟后，加水250mL稀释，用本液滴定至近终点时，加淀粉指示液3mL，继续滴定至蓝色消失而显亮绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于4.903mg的重铬酸钾。根据本液的消耗量与重铬酸钾的取用量，算出本液的浓度。 室温在25℃以上时，应将反应液及稀释用水降温至约20℃。 5.甲基橙指示液 取甲基橙0.1g，加水100mL使溶解。 操作步骤：精密称取供试品约0.2g，置100mL量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取25mL，加水50mL、盐酸20mL与甲基橙指示液1滴，用溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）缓缓滴定（温度保持在18~25℃）至粉红色消失。每1mL溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于3.429mg的C6H7N3O。 注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。[4]药动学
口服吸收快而完全，1～2h血药浓度达峰值，广泛分布于全身体液和组织，包括脑脊液和胸水中。穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以 及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。异烟肼主要在肝内代谢，由乙酰化酶乙酰化为乙酰异烟肼和异烟酸等，最后与少量原 形药一同从肾排出。由于乙酰化酶的表现型与人种有明显关系，异烟肼的代谢分为快、慢两种代谢型。前者尿中乙酰化异烟肼较多，后者尿中的游离异烟肼较多。慢 代谢型在白种人中占50%～60%，在中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型约占49.3%.快代谢型的t1/2为0.5～1.5h.连续每日给药情 况下，两种代谢型疗效无大差异，如用间歇疗法，则快代谢型疗效低于慢代谢型。慢代谢型不良反应较少见。抗菌作用
异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌作用强，在试管内0.025～0.05mg/L的浓度均可抑菌，较高浓度10mg/L对 繁殖期细菌有杀菌作用。对静止期的结核杆菌，提高药物浓度或延长接触时间也可有杀菌作用。对细胞内外的结核杆菌具有同等的杀灭作用。异烟肼单用易产生耐药 性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性。 异烟肼耐药机制可能是抑制分枝杆菌酸合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。这可能是异烟肼抑制结核杆菌独有的分枝菌酸酶的结果。异烟肼对其他细菌无作用。临床应用
该品为治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。为了预 防和延缓耐药性的产生，应与其他一线抗结核药联合应用。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采用静脉滴注。异烟肼可用于预防与活动性肺结 核病人接触的人群。不良反应
治疗量的异烟肼不良反应少，毒性小，可有头痛、眩晕等轻微反应。较大剂量（每日超过6mg/kg）常见外周神经炎、四肢感觉异 常、反射消失、肌肉轻瘫和精神失常等，因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。这些症状与维生素B6缺乏有关。其发生机制可能是异烟肼与维生素B6结构相似， 而竞争同一酶系或结合成腙，由尿排泄，降低了维生素B6的利用，引起氨基酸代谢障碍，而产生周围神经炎。而维生素B6缺乏时谷氨酸生成GABA出现障碍， 使中枢抑制性递质GABA减少，产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安，甚至惊厥、诱发精神分裂症和癫痫发作。同服维生素B6可治疗或预防之。大剂量异烟肼可损害 肝，引起转氨酶暂时性升高。快乙酰化、35岁以上及嗜酒者较易发生。因此，用药期间，应定期检查肝功能，肝病患者慎用，一旦发现肝炎，严禁继续使用。其他不良反应
心血管系统 曾有报告可引起结节性脉管炎，并转变为结节性红斑，同时伴有关节痛、发热及紫癜、胃肠出血以及肾功能衰竭。呼吸系统 由于脉管炎而引起哮喘或肺损害是罕见的。中国报告过一例每日用该品300mg于第3天出现哮喘，停药后2天哮喘消失。又1例报在用药第13天后发生吕弗琉氏综合征。[神经系统]周围神经炎较多见于慢乙酰化者，并与剂量有明显的关系。发生率占1%～2%，最常发生于治疗后的第3周。症状常自脚及下肢开始，先有感觉异常，肌力减退、麻木、反射减退、继则发生疼痛，严重者有肌肉萎缩及共济失调，中枢神经系统受侵害的症状为眩晕、头痛、不安、欣快感、失眠、球后视神经炎、红绿色觉障碍、大脑功能失常及抽搐。还可发生暂时性的易激动、喜怒无常、焦虑、欣快、抑郁、概念与现实分离，酒精中毒病人较为常见。 消化系统除了厌食、恶心及轻度上腹痛外，未见严重反应。加用维生素B6后，口腔粘膜反应是罕见的。有时病人由于卧床而发生便秘。该品引起的肝脏不良反应并非少见，且与年龄、剂量、乙酰化类型、合并用药等因素有关。长期服药者可发生脂肪肝。 泌尿系统 可致有结节性脉管炎而侵及肾脏，也可出现肾小球肾炎。肾功能不全的病人需要很好控制剂量及检查肾功能。 造血系统 有少数报告由于缺乏5-磷酸维生素B6而发生铁利用障碍性（Sidero-acrestic)贫血。多年来中国曾报告过个别病例。也有个别出现抗核抗体反应阳性的报告。 内分泌、代谢 糖尿病人应用该品治疗，特别同时应用肾上腺皮质激素时，应密切观察与控制。否则糖尿病加重。偶有报告由于该品使促性腺激素的形成增多，而致有早熟，类似柯兴综合征，并伴有食欲增进、超重及紫纹。也有在该品治疗几个月后，男性发生女型乳房、女性发生月经紊乱及无月经。 过敏反应 皮疹(2%)、发热（1～2%)、黄疸(0.6%)等均有发生。异烟肼可引起风湿性综合征，表现为关节疼痛及强直，常始自近侧指关节，以后侵及掌指关节、腕、肘及其他大关节以及脊柱。异烟肼所引起的红斑狼疮样综合征的严重症状是关节炎、风湿痛或伴有发热、胸膜炎及白细胞减少，而需停药。过量处理
药物过量的表现：除上述不良反应外，主要表现为抽搐、神志不清、昏迷等，处理不及时还可发生急性肝坏死。药物过量的处理方法：（1)停药。（2)保持呼吸道通畅。（3)采用短效巴比妥制剂和维生素B6静脉内给药。维生素B6剂量为每1mg异烟肼用1mg维生素B6，如服用异烟肼的剂量不明，可给予维生素B65g，每30分钟一次，直至抽搐停止，患者恢复清醒。继以洗胃，洗胃应在服用该品后的2～3小时内进行。（4)立即抽血测定血气、电解质、尿素氮、血糖等。（5)立即静脉给予碳酸氢钠，纠正代谢性酸中毒，需要时重复给予。（6)采用渗透性利尿药，并在临床症状已改善后继续应用，促进异烟肼排泄，预防中毒症状复发。（7)严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的准备，不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合用利尿剂。（8)采取有效措施，防止出现缺氧、低血压及吸入性肺炎。相互作用
1．服用异烟肼时每日饮酒，易引起该品诱发的肝脏毒性反应，并加速该品的代谢。因此须调整该品的剂量，并密切观察肝毒性征象。应劝告患者服药期间避免酒精饮料。 2．与肾上腺皮质激素（尤其泼尼松龙）合用时，可增加该品在肝内的代谢及排泄，导致该品血药浓度减低而影响疗效，在快乙酰化者更为显著，应适当调整剂量。 3．抗凝血药(如香豆素或茚满双酮衍生物)与该品合用时，由于抑制了抗凝药的酶代谢，使抗凝作用增强。 4．异烟肼为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量，易致周围神经炎的发生。同时服用维生素B6者，需酌情增加用量。 5．该品不宜与其他神经毒药物合用，以免增加神经毒性。 6．与环丝氨酸合用时可增加中枢神经系统的不良反应（如头昏或嗜睡），需调整剂量，并密切观察中枢神经系统毒性征象，尤其对于从事需要灵敏度较高工作的患者。 7．与乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、利福平等其他有肝毒性的抗结核药合用时，可增加该品的肝毒性，尤其是已有肝功能损害者或为异烟肼快乙酰化者，因此应尽量避免合用或在疗程的头3个月密切随访有无肝毒性征象出现。 8．该品可抑制卡马西平的代谢，使其血药浓度增高，引起毒性反应；卡马西平则可诱导异烟肼的微粒体代谢，形成具有肝毒性的中间代谢物增加。 9．与对乙酰氨基酚合用时，由于异烟肼可诱导肝细胞色素P-450，使前者形成毒性代谢物的量增加，可增加肝毒性及肾毒性。 10．与阿芬太尼合用时，由于异烟肼为肝药酶抑制剂，可延长阿芬太尼的作用；与双硫仑合用可增强其中枢神经系统作用，产生眩晕、动作不协调、易激惹、失眠等；与安氟醚合用可增加具有肾毒性的无机氟代谢物的形成。 11．该品不宜与酮康唑或咪康唑合用，因可使后两者的血药浓度降低。 12．与苯妥因钠或氨茶碱合用时可抑制二者在肝脏中的代谢，而导致苯妥因钠或氨茶碱血药浓度增高，故该品与两者先后应用或合用时，苯妥因钠或氨茶碱的剂量应适当调整。 13．不可与麻黄碱、颠茄同时服用，以免发生或增加不良反应。历史故事
1952年的纽约，一种能治愈肺结核的神奇新药的消息迅速地占领了各大报纸的头版，并且配以纽约斯坦特岛上的海景医院的病人们兴高采烈跳舞的照片。时代周刊甚至欢呼：“在人类和肺结核病斗争的漫长历史中还从来没有对一种药物如此兴奋过！” 虽然当时某些谨慎的观察家们提醒人们：“现在还为时太早预言关闭结核病医院。”但是时代周刊的结论被证明还是很靠谱的。异烟肼问世之后没有多久，从十九世纪后期到二十世纪前半段曾经遍布欧洲和美国的结核病疗养院就纷纷关门了。 这种神奇的药物就是异烟肼， 又叫雷米封。 结核俗称“痨病”，它和人类的历史几乎一样长。它曾在全世界广泛流行，夺去了数亿人的生命，人们称之为白色瘟疫。 结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，但以肺结核最为常见。结核病临床上多呈慢性过程，少数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。 在异烟肼等特效药发明之前，人类对付结核病几乎没有什么有效手段。在西方国家，大半个世纪里医生们通常让病人们呆在疗养院里通过休息和呼吸新鲜空气来治疗。如果这种疗法没有效果的话，医生们就只有采用萎陷疗法（用人工气胸、人工气腹等方法，使肺的有病变的部分萎缩，减少活动而逐渐愈合。也叫压缩疗法。）。中国著名作家冰心在美国留学的时候就因为被诊断为肺结核而不得不在疗养院住了很久。 1944年，美国生物化学家瓦克斯曼（Selman A. Waksman）发现了第一种有效治疗结核病的药物链霉素。但是几个月之后具有抗药性的结核杆菌就被发现了。同年，瑞典药学家雷曼（Jorgen Lehman）合成了对氨基水杨酸。这两种药物的组合被证明能有效防止产生抗药性。 然而最有效的武器还是在1952年发现的异烟肼，一种非常简单而且便宜的药物。“三合疗法”，当时对三种药物结合使用的叫法，得到了百分之九十到九十五的治愈率。正是这种疗法导致了结核病疗养的关闭。 异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生梅耶尔（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）于1912年做博士论文的时候合成的。他们完全没有意识到他们的产品的巨大药用价值。在被遗忘了约四十年之后，美国的罗斯公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。 这个发现最早是始于两个美国医生的研究，他们是斯坦福大学的欣肖（H. Corwin Hinshaw）和康奈尔医学院的麦克德莫特（Walsh McDermott）。他们到西德去研究了7000份用一种新合成的磺胺类药物治疗结核病的病历。这些都是著名德国病理学家和细菌学家多马克做的研究。多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk，1895-1964）是磺胺类药物的发明人，诺贝尔奖得主。 欣肖和麦克德莫特带了一些氨硫脲（conteben， 又名结核安）回到美国进行更深入的研究。他们发现了吡啶类酰胺的抗结核菌活性，于是导致了大规模的测试吡啶类酰胺衍生物。在试验了几千个衍生物之后，美国的罗氏公司，施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时找到了异烟肼。异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。 异烟肼的分子结构 经过多年的使用，人们发现异烟肼具有杀菌力强，选择性高，副作用少。尤其是它的价格便宜，可以被一些贫困地区的人们消费得起。异烟肼的灭菌特性在于：它可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。研究还发现异烟肼对代谢活力强的结核菌作用更强。 这些特效药链霉素，异烟肼，利福平的问世使肺结核不再是不治之症；在预防方面，主要以卡介苗（BCG） 接种预防为主，全球肺结核患者的人数在二十世纪六十年代之后大幅减少。抗生素、卡介苗和化疗药物的问世是人类在与肺结核抗争史上里程碑式的胜利，为此，美国在二十世 纪八十年代初甚至认为人类二十世纪末即可消灭肺结核。 然而，近年来顽固的“痨病”又向人类发起了新一轮的挑战。肺结核近年来在全球各地死 灰复燃，1995年全世界有三百万人死于此病，是该病死亡人数最多的一年，大大超过了肺结核流行的1990年。在2003年3月24日“世界防治结核病 日”之际，“制止结核病”世界行动组织公布的数字显示，目前全球每天仍有五千人死于结核病，而每年患结核病的人数超过八百万。一个重要的原因是结核菌逐步发展出来的多种药物抗药性（MDR-TB）有使目前的抗结核菌药物失效的危险。产生抗药性的主要原因和产生抗生素的抗药性类似。目前的抗结核药物通常都需要连续服用六到八个月，而许多患者都不能完成整个疗程，使病菌在低剂量的药物处理下把抗药性的剑越磨越利。世界卫生组织的数据显示，在世界范围内，有约4%的肺结核患者对多于一种的药物有抵抗性。在某些东欧国家，约一半的结核病患者对至少一种药物有抵抗性。另一个肺结核病人快速增加的原因是艾滋病的蔓延。艾滋病人感染肺结核的几率是常人的三十倍，大部分艾滋病患者都死于肺结核。
异烟肼