[其他名称]:
Votrient
[适应证]:
帕唑帕尼是一种激酶抑制剂适用于为治疗晚期肾细胞癌患者。
[剂量和给药方法]:
800 mg口服每天1次不和食物一起服药(至少在进餐前1小时或后2小时)。基线中度肝损伤 ? 口服200 mg每天1次。严重肝损伤患者不建议使用。
[剂型和规格]:
200 mg片。
[作用机制]:
帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。在体外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。
[药效学及药代动力学]:
曾观察到血压增高并且是与血浆帕唑帕尼稳态谷浓度有关。
帕唑帕尼的QT延长潜能被评估为失控的一部分。在晚期癌症患者的一项开放，剂量递增研究。63例患者接受帕唑帕尼的剂量范围从50至2,000 mg每天。在第1天系列采集ECGs和在第8，15，和22天采集单次给药前ECGs评价帕唑帕尼对QTc间隔的影响。2/63例患者有QTcF(Fridericia法校正QT) >500 msec和3例患者有QTcF从基线增加>60 msec。[见警告和注意事项(5.2).]
吸收：帕唑帕尼口服吸收，给药后达峰浓度中位时间2至4小时。每天给药800 mg导致几何均数AUC和Cmax分别为1,037 hr g/mL和58.1 g/mL(等同于132 M)。在帕唑帕尼剂量超过800 mg时AUC或Cmax无一致增加。
给予单剂量帕唑帕尼400 mg捣碎片与给予整片比较增加AUC(0-72)46%和Cmax约2倍和缩短tmax约2小时。这些结果表明捣碎片给药后相对于完整片给药帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。所以，由于增加暴露的这种潜能，VOTRIENT片不应捣碎。
当与食物给予时帕唑帕尼的全身暴露增加。帕唑帕尼与一种高脂或低脂餐给药导致AUC和Cmax增加约2-倍。所以，帕唑帕尼应进餐前至少1小时或进餐后2小时给药[见剂量和给药方法(2.1)]。
分布：帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合大于99%在范围10至100 g/mL无浓度依赖性。体外研究提示帕唑帕尼是P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的一种底物。
代谢：体外研究证实帕唑帕尼被CYP3A4代谢与CYP1A2和CYP2C8贡献次要。
消除：给予推荐剂量800 mg后帕唑帕尼平均半衰期为30.9小时。主要通过粪消除，肾消除占给药剂量的<4%。
[ 警告和注意事项]:
1）观察到增加血清转氨酶水平和胆红素。曾发生严重致死性肝毒性。开始治疗前和治疗期间定期测定肝化学 (5.1)
2）曾观察到QT间隔延长和尖端扭转型室速(torsades de pointes)。较高危发生QT间隔延长患者慎用。 应考虑监查心电图和电解质(5.2)。
3) 曾报道致死性出血事件。尚未在既往6个月内有咯血、脑、或有临床意义胃肠道出血史的患者研究VOTRIENT而不应在这些患者中使用。(5.3)
4) 曾观察到动脉血栓形成事件和可能致死。对这些事件风险增加患者中慎用。(5.4)
5) 曾发生胃肠道穿孔或瘘管。曾发生致死性穿孔事件。胃肠道穿孔或瘘管风险增加患者中慎用。(5.5)
6) 曾观察到高血压。开始用VOTRIENT应充分控制血压。需要时监查和治疗高血压。
7) 在进行手术患者中建议中断VOTRIENT治疗。(5.7)
8) 可能发生甲状腺机能减退。建议监查甲状腺功能。(5.8)
9）蛋白尿：监查尿蛋白。对4级蛋白尿中断药物。(5.9)
10) 当妊娠妇女给予VOTRIENT可能危害胎儿。怀孕潜能妇女应忠告对胎儿的潜在危害和服用是避免受孕(5.10, 8.1)
![CAS No:444731-52-6 5-[[4-[(2,<br />3-dimethylindazol-6-yl)-methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-<br />methylbenzenesulfonamide](/structure/cas-444/444731-52-6.png)