简介
瓶装甲硝唑
名称别名：灭滴灵、甲硝哒唑、甲硝基羟乙唑、灭滴唑。
英文名：METRONIDAZOLECAPSULES
中文拼音：JIAXIAOZUO
化学名：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇（2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol）
种类：甲硝唑属硝基咪唑类合成抗菌药。
CAS号：443-48-1
EINECS号：207-136-1
InChI编码：InChI=1/C6H9N3O3/c1-5-7-4-6(9(11)12)8(5)2-3-10/h4,10H,2-3H2,1H3
熔点：159-163℃
水溶性：<0.1g/100mLat20℃
结构式：C6H9N3O3
分子量：171.16
甲硝唑为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末；片剂为白色或类白色片。有微臭，味苦而略咸。本品在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解。熔点 本品的熔点为159～163℃。吸收系数 取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→1000）溶解并定量稀释制成每1ml中允含13μg的溶液，照分光光度法，在277nm的波长处测定吸收度，吸收系数为365～389。
作用与用途
1.具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化
甲硝唑片
道、腹腔及盆腔感染，皮肤软组织、骨和骨关节等部位的感染以及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎、脑脓肿、败血症及脑膜炎等，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。
2.本品的硝基，在无氧环境中还原成氨基而显示抗厌氧菌作用，对需氧菌或兼性需氧菌则无效。对下列厌氧菌有较好的抗菌作用： ①拟杆菌属，包括脆弱拟杆菌；②梭形杆菌属；②梭状芽胞杆菌属，包括破伤风杆菌；④ 部分真杆菌；⑤消化球菌和消化链球菌等。
3.口服吸收良好，生物利用度（F）80%以上，250mg， 500mg口服和2000mg，1～2小时血清药物浓度达峰，分别为6μg/ml，12μg/ml和40μg/ml。静滴本品15mg/kg，以后每6小时滴注7.5mg/kg，血浆药
甲硝唑片
物浓度达稳态时峰浓度为25μg/ml，谷浓度可达18μg/ml。
4.本品在体内分布广泛，可进入唾液、乳汁、肝脓疡的脓液中，也可进入脑脊液(正常人脑脊液中的浓度可达血液的50%)。在体内，经侧链氧化或与葡萄糖醛酸结合而代谢，有20%药物则不经代谢。其代谢物也有一定活性。甲硝唑及其代谢物大量由尿排泄(占总量的60%一80%)，少量由粪排出(6%一15%)。t1/2约为8小时。
5.主要用于治疗或预防上述厌氧菌引起的系统或局部感染，如腹腔、消化道、女性生殖系、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、心内膜炎、 脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。治疗破伤风常与破伤风抗毒素(TAT)联用。还可用于口腔厌氧菌感染。
6.抗原虫 阿米巴病 滴虫性阴道炎 蓝氏贾第鞭毛虫 等其他寄生于腔道中的毛滴虫和鞭毛虫。
7.1987年，WHO将其列入抗感染的基本药物。通过近年来的研究应用，发现其有不少新用途，现简述如下。
高脂血症 国内魏氏报道，用甲硝唑和安妥明对照治疗高脂血症患者73例，治疗组52例，服甲硝唑每
甲硝唑片
次0.4克，1日3次，10日为1个疗程；对照组21例，服安妥明每次0.5克，1日3次，4周为1个疗程。结果甲硝唑降低胆固醇和甘油三酯的总有效率分别为83.9%和73.7%，与安妥明比较无显著差异。说明甲硝唑治疗高脂血症疗效显著，降脂速度快，疗程短，其降血脂的机制不清楚。
消化性溃疡 现已证明，幽门螺杆菌是非自身免疫性慢性胃炎的病原菌，亦是消化性溃疡的主要致病因素之一。资料表明：约有70%～90%的胃溃疡患者和95%的以上的十二指肠溃疡患者胃内有幽门螺杆菌定植，而该菌对甲硝唑敏感。用法：甲硝唑每次0.4克，1日3次，疗程4周。
克隆病 国外报道5例克隆病，病程4个月～12年，用甲硝唑0.6～1.8克/日，治疗1～4周，症状改善，且疗效高于硫氮磺胺吡啶。作用机制可能包括：1、抗微生物作用；2、免疫抑制作用；3、对组织愈合的直接作用。
伪膜性肠炎 伪膜性肠炎是肠道急性粘膜坏死性炎症，并在坏死的粘膜上有伪膜形成，本病的发生与长期应用抗生素有关。首选药物为万古霉素，该药停用后易复发。文献报道，用甲硝唑治疗伪膜性肠炎同口服万古霉素同样有效。用法：甲硝唑每次0.6克，1日3次，7～14日为1个疗程。
慢性结肠炎 关于本病病因目前趋向于自身免疫学说，甲硝唑治疗有效的原因可能与某种免疫抑制作用有关；亦可能与结肠内菌群密集，硝基还原中间代谢产物形成，对病变粘膜有修复作用有关。用法：甲硝唑每次0.4克，1日3次，口服。15日后改为每次0.2克，1日3次，口服，30日为1个疗程。
肠道蛔虫病 国内秦氏用甲硝唑试验性治疗肠道蛔虫感染150例，每日三餐前半小时服0.4克，连用3日，排虫总有效率为54%，且副反应少。
慢性肝病牙龈出血 用法：甲硝唑每次0.2克，1日3次，用药后2～7日牙龈出血完全停止，近期有效率为100%。其作用机制为：甲硝唑具有缩短凝血时间，促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白的作用；亦有抗肝素的抗凝血作用。
破伤风 近年来研究发现，甲硝唑具有抗破伤风杆菌作用，适用于对TAT过敏者。用法：甲硝唑每次0.6克，1日3次，连用7日。
肝性脑病 国外有人对18例肝性脑病患者用甲硝唑和新霉素作对照治疗，随机分组，每次口服新霉素1.0克或甲硝唑0.2克，1日4次，疗程为1周，结果表明，治疗肝性脑病二者疗效相仿，因而可弥补新霉素的某些不足，可能与其对小肠厌氧菌的抑制而减少内源性氨的生成有关。
剂量与用法
1、成人常用量(1)肠道阿米巴病，一次0.4~0.6g，一日3次，疗程7日；肠道外阿米巴病，一次0.6~0.8g，一日3次，疗程20日。(2)贾第虫病，一次0.4g，一日3次，疗程5~10日。(3)麦地那龙线虫病，一次0.2g，疗程7日。(4)小袋虫病，一次0.2g，一日2次，疗程5日。(5)皮肤利什曼病，一次0.2g，一日4次，疗程10日。间隔10日后重复一疗程。(6)滴虫病，一次0.2g，一日4次，疗程7日；可同时用栓剂，每晚0.5g置入阴道内，连用7~10日。(7)厌氧菌感染，口服每日0.6~1.2g，分3次服，7~10日为一疗程。
2、小儿常用量(1)阿米巴病，每日按体重35~50mg/kg，分3次口服，10日为一疗程。(2)贾第虫病，每日按体重15~25mg/kg，分3次口服，连服10日；治疗麦地那龙线虫病、小袋虫病、滴虫病的剂量同贾第虫病。(3)厌氧菌感染，口服每日按体重20~50mg/kg.
不良反应
15― 30%病例出现不良反应，以消化道反应最为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。少数病例发生等麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复。
(1)静脉给药的不良反应。最严重的为癫痫发作和周围神经病变。后者主要表现为肢端麻木和感觉异常。某些病例长程用药时，周围神经病变持续。其他常见的不良反应有：①胃肠道症状，恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、口腔金属味；②可逆性粒细胞减少；③红斑疹、荨麻疹；④中枢神经系统症状，如头痛、眩晕、晕厥、共济失调和精神错乱；⑤局部反应如血栓性静脉炎；⑥其他有发热、尿色发黑，可能为本品代谢物所致，似无临床意义。
(2)口服时的不良反应。①肠胃道症状，如恶心、厌食、呕吐、腹泻、中上腹不适、腹部痉挛、便秘。②口腔：偶有口腔明显金属异味、舌苔厚、舌炎和胃炎，可能与念珠菌急剧增长有关。③血液系统：可逆性粒细胞和红细胞减少。④心血管：心电图 T波平坦。⑤中枢神经系统：癫痫、周围神经病变、眩晕、共济失调、精神错乱、易兴奋、抑郁、乏力和失眠。⑥过敏、荨麻疹、红斑疹、潮红、鼻充血、阴道或外阴干燥、发热。⑦泌尿系：排尿困难、膀胱炎、多尿、尿失禁、黑尿。⑧其他：阴道霉菌过长、性欲减退、直肠炎、关节痛似血清病。应用本品时若饮酒，可出现腹部不适、恶心、呕吐、潮红、头痛、酒味改变；罕见胰腺炎，停药后即消退；节段性回肠炎患者大剂量长程用药，其胃肠道癌肿、乳房癌的发病率增高，原因不明。
(3)逾量表现：有报道口服本品 27mg/kg，每日 3次，共 20天；或首剂 75mg/kg，继以7.5mg/kg维持，未见不良反应。意外顿服 15g，出现恶心、呕吐和共济失调。恶性肿瘤患者用本品作为放射致敏剂，隔日给药 6一 10.4g，5― 7天后出现癫痫、周围神经病变等神经毒性反应。
可引起胃肠道反应恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻。个别病例头痛、失眠、皮疹、白细胞减少，麻木、感觉异常、运动障碍、共济失调、情绪失常、可引起过敏性暂时近视、剥脱性皮炎。
[心血管系统]注射此药患者，6%可发生血栓形成性静脉炎。
[呼吸系统]首次报道此药可致肺炎，1例有花粉过敏史并口服避孕药多年，患复发性阴道炎，用此药治疗当天即发生高热、咳嗽、结膜炎及周身斑丘疹，胸部X线检查示肺浸润及双侧胸腔积液。
[神经系统]一般剂量可引起头痛、头晕、共济失调、抑郁、甚至癫痫样发作但罕见。大剂量或治疗时间长可发生严重的中枢神经系统毒性作用，如惊厥、共济失调及意识错乱，偶尔出现末梢感觉神经病变。静脉用药可发生头痛、发热、头晕及虚脱。
[消化系统]可发生食欲不振、口有金属味、恶心、呕吐、腹痛及腹泻，症状的严重性大多与剂量有关。
[泌尿系统]可出现尿道不适及黑色尿。
[造血系统]可有轻度的白细胞及中性细胞减少，1例用药1周后有骨髓受抑制现象；1例发生粒细胞减少，停药3天后有改善；2例发生再生障碍性贫血。
[皮肤]此药可致瘙痒及皮疹。1例发生固定性药疹及玫瑰糠疹样皮疹。1例首次服0.4g，服后40分钟感全身皮肤瘙痒，继而面颈、躯干及四肢出现大小不等淡红色丘疹，搔之迅速融合成片。
禁忌症
服药期间应禁止饮酒，防止发生因乙醛脱氢酶抑制而造成的急型乙醛大量蓄积而引发的生命危险。
药物毒理
对大多数厌氧菌具有强大抗菌作用。抗菌谱包括脆弱拟杆菌属和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等。其杀菌浓度稍高于抑菌溶液。甲硝唑的杀菌机制尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。
药物分析
方法名称： 甲硝唑原料药―甲硝唑的测定―非水滴定法
应用范围： 本方法采用滴定法测定甲硝唑原料药中甲硝唑的含量。
本方法适用于甲硝唑原料药。
方法原理： 供试品加冰醋酸溶解后，加萘酚苯甲醇指示液，用高氯酸滴定液滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，根据滴定液使用量，计算甲硝唑的含量。
试剂： 1. 冰醋酸
2. 萘酚苯甲醇指示液
3. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
4. 结晶紫指示液
5. 基准邻苯二甲酸氢钾
仪器设备：
试样制备： 1. 萘酚苯甲醇指示液
取α-萘酚苯甲醇0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。
2. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70~72%）8.5mL，摇匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水分测定法测定本液的含水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为0.01%~0.2%。
标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。
3.结晶紫指示液
取结晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。
操作步骤： 精密称取供试品约0.13g，加冰醋酸10mL溶解后，加萘酚苯甲醇指示液2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于17.12mg的C6H9N3O3。
注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.123。
注意事项
1.经肝代谢，肝功能不足者药物可蓄积，应酌情减量；
2.应用期间应减少钠盐摄入量，如食盐过多可引起钠滞留；
3.服药期间禁酒；
4.可诱发白色含珠菌病，必要时可并用抗念珠菌药；
5.可引起周围神经炎和惊厥，遇此情况应考虑停药(或减量)；
6.可致血象改变，白细胞减少等，应予注意；
7孕妇禁用。
制剂
片剂:每片o.2g；注射液:50mg(10ml), 100mg(20mI), 500mg(100ml), 1.25g(250ml), 500mg(250ml)。
甲硝唑葡萄糖注射液:250ml, 含甲硝唑0.5g及葡萄糖12.5g；栓剂:每个0.5g或1g，直肠给药,0.5g/次,1.5g/日； 甲硝唑阴道泡腾片:每片0.2g。阴道给药,一次0.2～0.4g,7天为一疗程。
药效学
本品为硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂。体外试验证明，药物浓度为l～2??g/ml时，溶组织阿米巴于6～20小时即可发生形态改变，24小时内全部被杀灭，浓度为0.2g/ml时，72小时内可杀死溶组织阿米巴。本品有强大的杀灭滴虫的作用，其机理未明。抗菌谱包括脆弱类杆菌和其他类杆菌属、梭形杆菌、产气芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌属和消化链球菌属等。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。甲硝唑对缺氧情况下生长的细胞和厌氧微生物起杀灭作用，它在人体中还原时生成的代谢物，也具有抗厌氧菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。药物的硝基还原成一种细胞毒,从而作用于细菌的DNA代谢过程，抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成，干扰细菌的生长、繁殖，最终导致细胞死亡。而耐药菌往往缺乏硝基还原酶。
药动学
口服或直肠给药后能迅速而完全地吸收，蛋白结合率<20%，吸收后广泛分布于各组织和体液中，且能通过血脑屏障，药物有效浓度能够出现在唾液、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。有报道，药物在胎盘、乳汁、胆汁的浓度与血浆浓度相似。健康人脑脊液中血药浓度为同期血药浓度的43%。少数脑脓肿患者，每日服用1.2～1.8g后，脓液的药浓度(34～45??g/ml)高于同期的血药浓度(ll～35??g/ml)。耳内感染后其脓液内的药物浓度在8.5??g/ml以上。口服后l～2小时血药浓度达高峰，静脉给药后20分钟达峰值。有效浓度能维持12小时。口服0.25、0.4g、0.5g、2g后的血药峰值分别为6、9、12、40g/ml。肛栓0.5g及1g直肠给药后8～10小时，血药峰值分别为5.1及7.3??g/ml。T1/2为7～7.8小时。本品经肾排出60～80%，约20%的原形药从尿中排出，其余以代谢产物(25%为葡糖醛酸结合物。14%为其他代谢结合物)形式由尿排出。10%随粪便排出。14%从皮肤排泄。
有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用。
(1)孕妇药物可透过胎盘、迅速进入胎儿循环。动物实验发现腹腔内给药对胎仔具毒性，而口服给药并无毒性。本品对胎儿的影响尚无足够和严密的对照研究，因此孕妇只有具明确指证时才选用本品。
(2)本品在乳汁中的浓度与血中浓度相似。乳母是否停药或中断授乳取决于用药的必要性。若必须用药，应中断授乳。
(3)年人用本品时药动学有所改变，因此需监测血药浓度。
(4)对本品和其他咪唑类药物有过敏史者应禁用。
(5)本品为硝咪唑类药物，血液恶液质者应慎用。
(6)孕妇及哺乳期妇女禁用。
(7)原有肝脏疾患者，剂量应减少。出现运动失调或其他中枢神经系统症状时应停药。
有活动性中枢神经系统疾患和血液病者亦禁用动物实验中有致癌、致畸胎、致突变作用。
哺乳期妇女、妊娠3个月内的孕妇、有中枢神经系统病变和血病患者禁用。
有肝脏病者剂量宜减少。
给药说明
对某些动物有致癌作用，曾发现接受本品治疗患者的尿液对细菌有诱发作用。
重复一个疗程之前，应做白细胞计数。厌氧菌感染合并肾功能衰竭者，给药间隔时间应由8小时延长至12小时。
致癌、致突变动物实验或体外测定中发现本品具致肿瘤和致突变作用，但人体中尚未证实。
(1)用药期间不应饮用含酒精的饮料。
(2)肝功能严重损害者本品代谢缓慢，药物及其代谢物易在体内积蓄，应予减量，且应作血药浓度监测。
(3)某些放置胃管作吸引减压的患者，本品可经胃液持续清除，引起血药浓度下降。无尿患者血透时，本品代谢物迅速被清除，故给药剂量不必减量。
(4)念珠菌感染者应用本品，其症状会加重，需同时给抗念珠菌的药物。
(5)可引起轻度粒细胞减少，用药前后需检查血象。
(6)药物不应与含铝的针头和套管接触，静滴速度宜馒，并避免与其他药物一起滴注。
治疗滴虫病时需每日更换衣裤，免致重复感染，配偶也应同时接受治疗。采用阴道给药时，可能使并存的念珠菌病恶化。
服药后尿液可呈深红色，此系本品代谢产物所致。
应用期间应减少钠盐摄入量，如食盐过多可引起钠潴留。
生产企业
山西津华晖星制药有限公司、浙江尖峰海洲制药有限公司、武汉五景药业有限公司、山东健康药业有限公司、云南铭鼎药业有限公司、河南天方药业股份有限公司、开开援生制药股份有限公司、沈阳市良苑制药厂、北京曙光药业有限责任公司、邯郸市赵都制药厂、四川迪康科技药业股份有限公司、江苏吴中实业股份有限公司苏州第六制药厂、济南中联博康药业有限公司、新疆博乐市制药厂。
