基本性质
CAS号 37091-65-9
EINECS号 253-347-7
分子式 C20H22N5NaO6S
分子量 483.47
药理及应用
本品是青霉素类抗生素,第三代广谱半合成青霉素,对G+菌、G-菌及厌氧菌有效，能强烈地对抗绿脓杆菌。适用于G+菌、G-菌及厌氧菌引起的感染。
阿洛西林钠结构式
对铜绿假单胞菌感染有效！！
作用与用途
本品的抗菌谱类似美洛西林钠。本品不耐金葡菌的青霉素酶和肠杆菌科细菌所产生的β―内酰胺酶。绿脓杆菌对本品的耐药性有时发展较快。氨基糖苷类与本品联合应用可加强对绿脓杆菌和其他一些革兰阴性菌的作用。
适应症
敏感的革兰阴性菌及阳性菌所致的各种感染，以及绿脓杆菌感染，包括败血症、脑膜炎、心内膜炎、化脓性胸膜炎、腹膜炎、以及下呼吸道、胃肠道、胆道、肾及输尿管、骨及软组织和生殖器官感染、妇科、产科感染、外耳炎、烧伤、皮肤及手术感染。
用量用法
静注或静滴：2～4g/次，用输液溶解和稀释，每4小时1次。静注宜缓慢（5分钟以上）。成人4-6克/日，重症可增至10-16克/日，分2-4次静滴，儿童75毫克/公斤体重/日，分2-4次静滴，婴儿100毫克/公斤体重/日，分2-4次静滴。
阿洛西林钠注射剂
轻度感染(如无合并症的尿道炎等)：每日100-125mg/kg，成人可按每次2g，每6小时一次。
中度感染：每日150―200mg/kg，成人可按每次3g，每6小时一次。
重度感染：每日225―300mg/kg，成人可按每次3g，每4小时一次或每次4g，每6小时一次。
肾功能受损者用量：肌酐清除率>30ml/min者按正常用量。10―30ml/min者：轻度感染按每次1．5g，每12小时一次；中度感染按每次1．5g，每8小时一次；重度感染按每次2g，每8小时一次。<10ml/min者；轻度感染按每次1．5g，每12小时一次；中度感染按每次2g，每12小时一次；重度感染按每次3g，每12小时一次。儿童用量酌减。
注意事项
对青霉素过敏者禁用。具有变态反应素质的患者慎用。肾功能下降的病人，剂量要适当降低。
合格检查
溶液的澄清度与颜色取5瓶，每瓶加水5ml（按标示量0.5g计算）溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（《中国药典1990年版》二部附录58页）比较，不得浓；如显色，与黄绿色或黄色3号标准比色液（《中国药典1990年版》二部附录57页第一法）比较，不得更深。水分取，照水分测定法（《中国药典1990年版》二部附录55页第一法）测定，含水分不得过2.5%。无菌取不少于2瓶，照阿洛西林钠项下的方法检查，应符合规定。酸碱度、异常毒性与热原照阿洛西林钠项下的方法检查，均应符合规定。其它应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典1990年版二部附录5页）。
不良反应
①本品可致过敏性休克，用药前应作过敏试验。
②可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹胀、腹泻、食欲不振等，口服给药时较常见。其他尚有静脉炎。大剂量应用可出现神经系统反应，如抽搐、痉挛、神志不清。个别人氨基转移酶升高。
③尚可见药、药物热等过敏反应。少数人可发生白色念珠菌继发感染。
剂型规格
粉针剂：500mg/瓶，1g/瓶，2g/瓶
阿洛西林钠注射剂
制备方法
阿洛西林(azlocillin)是广谱半合成脲基类青霉素
[1]，对革兰阳性菌和阴性菌均有较强的抗菌活性，具有较高的临床应用价值。阿洛西林钠主要采用冻干法工艺进行工业化生产，由于溶媒法具有生产工艺产品纯度高，聚合物相对较少，患者过敏率低等特点，我们开展了溶媒法生产工艺的研究。Disselnkotter等
[2]报道的溶媒法制备方法是将阿洛西林用水润湿，溶解在DMF(二甲基甲酰胺)冰水浴中，几分钟内向溶液中滴加溶有异辛酸钠的乙醚甲醇混合液，降温至-20℃，加入相当于阿洛西林投料量40倍的乙醚和甲醇的混合溶液，使阿洛西林钠盐的细微颗粒沉淀析出，过滤后，沉淀用无水乙醚洗涤。该工艺使用大量的乙醚和甲醇，精馏回收困难，很难达到工业生产的安全、职业防护等要求，工业化生产成本较高。本文报道我们研究的一种新的溶媒法生产工艺。
阿洛西林钠盐制备工艺
1.1溶媒的选择β内酰胺类抗生素酸转钠盐工艺(如氨苄西林钠等)通常为两步：第一步：将酸或“酸+有机胺反应成胺盐”溶于溶媒中；第二步：将成盐剂如异辛酸钠加入上述溶液中，使之发生反应沉淀结晶析出钠盐。参考上述工艺路线，我们首先选择合适的溶媒，使其满足：
(1)对阿洛西林或其胺盐有良好的溶解性；(2)对阿洛西林钠的溶解性应尽可能的小，以保证收率。为此我们对常规溶媒进行定性筛选试验，不同溶媒溶解性的比较结果见表1。由表1可见所试溶媒均不符合上述要求，因此通过两步成盐生成阿洛西林钠的思路不易实现。为此我们将阿洛西林直接与成盐剂反应成盐溶于可溶的溶剂表1不同溶媒溶解性的比较由表1可见，阿洛西林及阿洛西林钠在水中有较好的溶解性。有关文献资料[3，4]显示，浓度为1939mmol/L阿洛西林水溶液在35℃、pH55的条件下，50h的降解量不超过10%。试验结果显示，在pH75、低温(0～5℃)条件下2h内的降解量不超过5%，因此选用水作溶解反应溶媒，溶解温度控制在0～5℃。
1.2成盐剂的选择分别比较氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、异辛酸钠等几种成盐剂与阿洛西林在水中反应反应情况，结果显示，乙酸钠几乎不发生反应；氢氧化钠碱性强，反应溶液pH值偏高，易发黄变色，成品含量偏低，有关物质含量高，过程不易控制；异辛酸钠需将阿洛西林与异辛酸钠摩尔比提高至1∶15方可溶解，所得成品澄清度不稳定，一周后由初检时的025号变为不溶的乳浊液；碳酸氢钠反应速度较慢，但所得成品指标合格，稳定性也较好。因此选择碳酸氢钠做成盐剂。
1.3溶解反应条件的筛选阿洛西林钠易溶于水，为保证收率须在保证阿洛西林与碳酸氢钠充分反应的前提下尽量减少水量，溶解反应条件比较的结果见表2。由表2可见，在实验条件4时溶解速度最快且溶液旋光值最高，因此选择实验条件4作为溶解反应条件。
1.4结晶溶媒的选择为使溶于水中的阿洛西林钠析出，针对表1所列溶媒(水与DMF除外)进行筛选。研究结果显示，溶解液中加入乙酸乙酯后溶液无晶体析出，加入乙醇和异丙醇后，成品收率低且质量指标偏低。我们针对丙酮、乙腈和二氯甲烷进行了试验，结果见表3。由表3可见，结晶过程选用丙酮与二氯甲烷的混合溶媒晶型最好，且成品水分易控制，同时单独使用二氯甲烷时收率仅为2%，因此选择丙酮与二氯甲烷体积比为6∶1的混合溶媒为结晶溶媒。
1.5结晶溶媒总量的确定本工艺主要是利用阿洛西林钠不溶于丙酮和二氯甲烷的性质，通过调节溶液的极性使阿洛西林钠结晶析出，因此结晶溶媒总量与成品收率必然相关。溶媒用量实验结果见表4。试验结果显示，随着溶媒量增大成品收率增加，当溶媒量达到水量的65倍时收率达到最大；但当溶媒量超过55倍时晶体开始变细，因此确定结晶用溶媒总量为溶解水量的60倍。
1.6干燥条件的选择考察温度及干燥时间对成品水分及含量的影响，确定干燥条件为-0095kPa，75～85℃干燥8～10h。
实验结果
预先将364g碳酸氢钠溶于40ml水中，溶液澄清表2阿洛西林与碳酸氢钠溶解比较试验实验条件实验内容(0～5℃)溶解反应情况旋光值(°)*13.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林一次性投入2h仍有大量不溶物+1.30其中，搅拌23.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林倒入10ml水中1.5h不清，补入50ml丙酮溶清+1.64制成混悬液，搅拌下将NaHCO3溶液滴加进去33.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林倒入10ml水与1h溶清+1.7550ml丙酮中制成混悬液，搅拌下将NaHCO3溶液滴加进去43.64gNaHCO3溶于40ml水中，将20g阿洛西林倒入20ml水与15min溶清+1.9050ml丙酮中制成混悬液，搅拌下将NaHCO3溶液滴加进去*将反应溶液过滤，以投入的阿洛西林折算，将反应液用水稀释成每1ml水中含10mg阿洛西林钠的溶液，参照中国药典2000版二部附录ⅥE中比旋检测方法检测。表3结晶溶媒的影响试验表4溶媒用量试验结果实验结果后降温至0～5℃之间备用。
于反应容器中加入50ml丙酮和20ml水，开始搅拌，降温至0～5℃，加入200g阿洛西林，待阿洛西林与溶液充分混匀后，用10min向混悬液中滴入上述预备的碳酸氢钠溶液，加完后快速搅拌直至溶液完全澄清。将上述溶液经02μm偏氟膜过滤，用1ml水和20ml丙酮的混合液洗涤溶解用反应容器和滤膜，合并滤液。将滤液转入结晶用反应容器中，开始搅拌，室温下快速加入520ml二氯甲烷和1600ml丙酮的混合液，加完后提高搅拌速度；迅速加入1520ml丙酮，加完后搅拌10～30min，抽滤，用丙酮洗涤。真空烤箱75～85℃干燥8～10h，得到阿洛西林钠174g，重量收率87%。所得成品外观为白色粉末，水分在15%～20%之间，旋光+185°左右，相关物质中单个杂质小于等于20%，总杂质不超过35%，符合国家标准。
中国药典2010版阿洛西林钠
阿洛西林钠
Aluoxilinna
Azlocillin Sodium
C20H22N5NaO6S 483.47
本品为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸钠盐。按无水物计算，含C20H23N5O6S不得少于90.0%。
【性状】本品为白色或类白色粉末或疏松块状物；无臭，味微苦，有引湿性。
本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙酸乙酯或丙酮中不溶。
比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释成每1ml中含10mg的溶液，依法测定(附录ⅥE)，比旋度为+170°至+200°。
【鉴别】(1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集773图)一致。
(3)本品显钠盐的火焰反应(附录Ⅲ)。
【检查】酸碱度 取本品，加水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法测定(附录ⅥH)，pH值应为6.0～8.0。
溶液的澄清度与颜色 取本品5份，各0.56g，分别加水5ml溶解后立即观察，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(附录ⅨB)比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色3号标准比色液(附录ⅨA 第一法)比较，均不得更深。
有关物质 取本品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释成每1ml中约含阿洛西林0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含阿洛西林10μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%～25%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3/4(1.5%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(3.0%)。
阿洛西林聚合物 照分子排阻色谱法（附录V H）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用葡聚糖凝胶G-10（40～120μm）为填充剂，玻璃柱（1.0cm× 30cm），流动相A为pH7.0的0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取0.05mol/L磷酸氢二钠61ml和0.05mol/L磷酸二氢钠溶液39ml，混合均匀，滤过）。流动相B为水，流速每分钟1.5ml，检测波长为254nm，量取0.2mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液100μl，注入液相色谱仪，分别以流动相A，B进行测定，记录色谱图。按蓝色葡聚糖2000峰计算理论板数均不低于500，拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间比值应在0.93～1.07之间，对照溶液主峰与供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。称取阿洛西林钠约0.4g置10ml量瓶中，用0.04mg/ml的蓝色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。量取100μl注入液相色谱仪，用流动相A进行测定，记录色谱图。高聚体的峰高与单体与高聚体之间的谷高比应大于2.0。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液100μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。
对照溶液的制备 取阿洛西林对照品适量，精密称定，加0.5%碳酸氢钠溶液适量（每6.25mg约加0.5%碳酸氢钠溶液1ml）使溶解，再加水溶解并定量制成每1ml中约含阿洛西林50µg的溶液。
测定法 取本品约0.3g，置10ml量瓶中，加水适量，使溶解后，用水稀释至刻度，摇匀。立即精密量取100μl注入液相色谱仪。以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液100μl注入液相色谱仪，以流动相B为流动相进行测定，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含阿洛西林聚合物以阿洛西林计不得过0.30%。
残留溶剂 照残留溶剂测定法（附录VIII P）测定。
色谱条件与系统适用性试验 以100%聚二甲基硅氧烷为固定液（或固定液极性相近）的毛细管柱为色谱柱，柱温：程序升温，30℃维持7分钟，以每分钟50℃升温至180℃，维持5分钟。氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度为250℃，进样口温度为200℃，顶空温度为85℃，顶空时间为30分钟，进样针温度为100℃，传输线温度105℃，载气为氮气。取对照品溶液顶空进样，按乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、丁酮（内标）和乙酸乙酯顺序出峰，各成分峰之间的分离度均应符合要求。
内标溶液的制备 取丁酮适量，用无有机溶剂的水稀释成每1ml中约含250µg的溶液，作为内标溶液。
系统适用性溶液的制备 取对照品溶液，量取5.0ml置顶空瓶中，密封瓶口，作为系统适用性溶液。
供试品溶液的制备 取供试品约0.5g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入内标溶液5ml使溶解，密封瓶口，作为供试品溶液.
对照品溶液的制备 分别精密称取二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇与异丙醇各适量，用内标溶液定量稀释成规定浓度的溶液，作为混合对照品储备液，混合对照品储备液中各溶剂的浓度分别为每1ml中含二氯甲烷60mg、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇各0.5mg。精密量取混合对照储备液5ml，置顶空瓶中，密封瓶口，作为对照品溶液。
测定法 分别取供试品溶液与对照品溶液顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，应符合规定。
水分 取本品，照水分测定法(附录ⅧM 第一法A)测定，含水分不得过2.0%。
异常毒性 取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含60mg的溶液，依法检查(附录ⅪC)，按静脉注射法给药，应符合规定。
细菌内毒素 取本品，依法检查(附录ⅪE)，每1mg阿洛西林中含内毒素的量应小于0.07EU。
无菌 取本品，加0.9%无菌氯化钠溶液使溶解（溶液浓度：0.01g/ml），用薄膜过滤法处理，冲洗液用量不少于1000ml/膜，分次冲洗后，在硫乙醇酸盐流体培养基管中加入1mlβ-内酰胺酶，依法检查(附录ⅪH)，应符合规定。
可见异物 取本品5份，各0.56g，分别加不溶性微粒检查用水5ml，使溶解，依法测定，应符合规定。
【含量测定】照高效液相色谱法(附录ⅤD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取无水磷酸氢二钾4.09g与磷酸二氢钾0.58g，加水溶解并稀释至1000ml)-乙腈(85:15)为流动相；检测波长为210nm。分别称取氨苄西林对照品和阿洛西林对照品适量，加0.5%碳酸氢钠溶液适量（每6.25mg阿洛西林约加0.5%碳酸氢钠溶液1ml）助溶后用流动相溶解并制成每1ml中约含氨苄西林6μg和阿洛西林5μg的混合溶液，量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。氨苄西林峰与阿洛西林峰的分离度应大于10.0。理论板数按阿洛西林峰计算不低于1500，阿洛西林峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。
测定法 取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中含阿洛西林0.25mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿洛西林对照品适量，精密称定，加0.5%碳酸氢钠溶液适量（每6.25mg约加0.5%碳酸氢钠溶液1ml）助溶后，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中C20H23N5O6S的含量。
【类别】β-内酰胺类抗生素，青霉素类。
【贮藏】密封，在干燥处保存。
【制剂】注射用阿洛西林钠。
[1]
