化学品性质
中文名称 奥美沙坦
别名 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸
英文名称 Olmesartan Medoxomil
英文别名 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid; Olmesartan
CAS NO. 144689-24-7
EINECS
分子式 C24H26N6O3
分子结构图
奥美沙坦[1]
分子结构图3D模型
分子量 446.5
物理化学性质 密度 1.33
RAAS与高血压
在治疗高血压病的各类药物中,ARB之所以成为应用比例上升最快的药物,其重要原因是该类药物的有效性和良好的安全性(妊娠妇女除外)
一些大型临床研究的正面结果确立了ARB在治疗糖尿病肾病中的作用(RENAAL、IDNT),并提升了ARB在治疗慢性收缩性心衰的地位(Val-HeFT,CHARM)。目前认为,ARB治疗左室射血分数(LVEF)<40%的慢性心衰的疗效与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似;而在ACEI基础上加用ARB可减少心衰住院率。LIFE研究显示,与阿替洛尔相比,氯沙坦钾可减少左室肥厚高血压患者脑血管意外的发生。
另一些研究结果显示,长期应用ARB可能减少心血管病患者的新发糖尿病;而且在与抗心律失常药物联用时,可能有助于房颤复律后窦性心律的维持。
奥美沙坦酯在中国
以上诸多的有益作用,大部分与降压作用密切相关。到目前为止,全球范围内已有7种ARB类药物上市,其中5种已在我国上市,奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)预计今年也将进入中国市场。
1991年,奥美沙坦酯由日本三共株式会社研制成功,并在众多国家获得专利保护。2002年4月,奥美沙坦酯获美国食品与药物管理局(FDA)批准,于同年5月在美国率先上市。奥美沙坦酯在美国的上市获得了极大的成功,目前,其处方量已升至ARB类药物的第3位,仅次于氯沙坦钾和缬沙坦。
截至2005年12月,奥美沙坦酯已在欧洲20多个国家和亚洲8个国家及地区上市。
药代动力学
与其他ARB相比,奥美沙坦酯具有独特的药代和药效动力学特性。奥美沙坦酯片口服后在小肠壁完全去酯转化成活性代谢产物奥美沙坦(Olmesartan),而毋须经肝细胞色素CYP450酶代谢;血中半衰期可长达13小时,在血浆谷浓度水平时仍是AT1受体50%被抑制浓度(IC50)的5~6倍;口服吸收不受食物影响,吸收剂量的35%~50%从尿中排泄,其他部分经肠道排泄,呈现较平衡的双径路排泄。上述特点保证了奥美沙坦酯具有口服一次全天降压,肝肾功能障碍者服用方便,以及与其他药物同时应用时相互作用可能较少等优点。
奥美沙坦酯的降压疗效
奥美沙坦酯具有优异的降压作用。7项与安慰剂对照的临床研究显示,奥美沙坦酯具有强效的降压作用,每天5 mg、20 mg和40 mg的用药剂量,可分别降低坐位收缩压12.4 mmHg、15.1 mmHg 和17.6 mmHg;降低坐位舒张压9.8 mmHg、12.2 mmHg和13.1 mmHg
奥美沙坦酯的降压作用对不同性别、年龄(<65岁或≥65岁)的患者无显著差异。奥美沙坦酯在美国上市的推荐起始剂量为20 mg/日,必要时可加至40 mg/日。研究者观察了奥美沙坦酯20 mg qd的降压作用,经24小时动态血压监测显示,该剂量可降低平均收缩压15.2 mmHg和平均舒张压11.2 mmHg,这与奥美沙坦酯10 mg bid相同,均明显优于安慰剂。而且在各观察时间点的血压都有较显著的、程度相近的下降。临床观察充分证实了,口服奥美沙坦酯1天1次可24小时控制血压。
比较
与其他降压药物单药治疗轻、中度高血压相比,奥美沙坦酯的降压作用更强。一项共纳入291例高血压患者的研究结果显示,治疗8周后,奥美沙坦酯20 mg/日组(145例)的诊所坐位收缩压和舒张压分别下降了11.3 mmHg和11.5 mmHg,氯沙坦钾50 mg/日组(146例)分别下降了9.5 mmHg和8.2 mmHg;奥美沙坦酯组舒张压的降低显著优于氯沙坦钾组,达到统计学显著差异;奥美沙坦酯组收缩压的降低亦优于氯沙坦钾组,但无显著差异(图3)。同样,24小时平均收缩压和舒张压的降幅前者为12.5 mmHg和8.5 mmHg,后者仅为9.0 mmHg和6.2 mmHg。
同一项随机、双盲、平行的多中心研究,同时比较多种ARB类药物以起始剂量治疗8周后的降压作用。该研究入选578例应用安慰剂后坐位舒张压在100 mmHg~115 mmHg的患者,分别服用奥美沙坦酯 20 mg/日(145例)和氯沙坦钾50 mg/日(146例);缬沙坦80 mg/日(142例)和厄贝沙坦150 mg/日(145例)8周。在第2周时各组收缩压和舒张压依次下降了13.0 mmHg和10.7 mmHg;9.2 mmHg和9.0 mmHg;8.9 mmHg和7.6 mmHg;10.8 mmHg和9.0 mmHg,其中以奥美沙坦酯组下降幅度最大,收缩压和舒张压下降幅度与其他各组均有显著差异(P<0.05)。8周时,各组舒张压分别下降了11.5 mmHg、8.2 mmHg、7.9 mmHg和9.9 mmHg,奥美沙坦酯组下降幅度仍然明显大于其他组,具有显著差异(P<0.05)。
另一项随机、双盲、双模拟的研究比较了奥美沙坦酯20 mg/日(320例)与坎地沙坦8 mg/日(325例)对轻、中度高血压的疗效。结果显示,在用药后1、2和8周时,前者的24小时平均舒张压分别下降了6.7 mmHg、8.2 mmHg和9.3 mmHg,后者为5.2 mmHg、6.1 mmHg和7.8 mmHg,奥美沙坦酯降压效果更显著(P<0.05);奥美沙坦酯组的收缩压分别下降了9.3 mmHg、10.9 mmHg和12.9 mmHg,坎地沙坦组则分别下降了7.2 mmHg、8.7 mmHg和11.3 mmHg,也是奥美沙坦酯的降压幅度大,但未达到显著差异。
在一项与氨氯地平比较的研究中,采用24小时动态血压监测,结果显示奥美沙坦酯20 mg/日(171例)与氨氯地平5 mg/日(172例)降低平均收缩压和舒张压的作用几乎相同,前者的降幅分别为12.2 mmHg和7.7 mmHg,后者分别为12.3 mmHg和7.0 mmHg。奥美沙坦酯组达到动态收缩压<130 mmHg或动态舒张压<85 mmHg的积极降压目标比例分别为33.9%和48.0%,显著高于氨氯地平组的17.4%和34.3%。
小结
傲坦®(奥美沙坦酯在中国上市的商品名)在中国的注册临床研究显示,在4周时与氯沙坦钾50~100 mg/日降低收缩压和舒张压11.78 mmHg和9.23 mmHg相比,奥美沙坦酯20~40 mg/日降幅分别为15.15 mmHg和11.72 mmHg,均比氯沙坦钾更显著;在8周时,奥美沙坦酯降低舒张压12.94 mmHg,而氯沙坦钾为11.01 mmHg,奥美沙坦酯的降压作用也较氯沙坦钾显著。这一结果与国际大型临床研究结果一致。
此外,诸多临床研究和基础研究也显示了奥美沙坦酯对肾脏的保护作用。目前正在日本和香港进行的大规模ORIENT研究和在欧洲进行的ROADMAP研究将可能证实奥美沙坦酯对靶器官的保护作用。
国内外的研究一致显示,奥美沙坦酯虽然是最新上市的ARB,但降压效果更强,并且有接近理想的药理学特性,以及与安慰剂相近的安全性,使其有可能成为ARB类药物中最出色的一个,这将为临床治疗高血压患者带来更大的益处。
临床研究
【功效主治】 本品适用于高血压的治疗。 【化学成分】 奥美沙坦酯。
【药理作用】 在血管紧张素转化酶（ACE，激酶Ⅱ）的催化下，血管紧张素I（ATⅠ）转化形成血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统的主要升压因子，其作用包括收缩血管、促进醛固酮的合成和释放、刺激心脏以及促进肾脏对钠的重吸收。奥美沙坦酯是一种前体药物，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦。奥美沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1）拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管作用，因此它的作用独立于ATⅡ合成途径之外。奥美沙坦与AT1的亲和力要比与AT2的亲和力大12，500多倍。利用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）是许多治疗高血压药物的一个机制，但ACE抑制剂也同时抑制了缓激肽的降解，而奥美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影响缓激肽，这种区别是否有临床相关性尚不清楚。对血管紧张素Ⅱ受体的阻断，抑制了血管紧张素Ⅱ对肾素分泌的负反馈调节机制。但是，由此产生的血浆肾素活性增高和循环血管紧张素Ⅱ浓度上升并不影响奥美沙坦的降压作用。
【药物相互作用】 奥美沙坦酯不通过肝脏细胞色素P450系统代谢,对P450酶没有影响。因此,不会出现与这些酶抑制、诱导或者代谢相关的药物相互作用。在健康受试者中合并应用地高辛或者华法令没有明显的药物相互作用，合并应用抗酸剂[Al(OH)3/Mg(OH)2]也没有明显改变奥美沙坦酯的生物利用度。
【不良反应】 在多达3275例患者的对照临床试验中评价了奥美沙坦酯的安全性，其中约900例患者至少接受了6个月的治疗，525例以上患者接受了1年的治疗。结果显示，奥美沙坦酯有很好的耐受性，不良事件发生率与安慰剂组相似。不良事件通常轻微且短暂，并与剂量、年龄、及种族差异无关。在安慰剂对照临床试验中，接受奥美沙坦酯治疗的患者中唯一的一项发生率大于1%且高于安慰剂治疗组的不良事件是头晕（3%vs1%）；发生率与安慰剂相似，大于1%的不良事件有：背痛、支气管炎、肌酸磷酸激酶升高、腹泻、头痛、血尿、高血糖症、高甘油三酯血症、咽炎、鼻炎和鼻窦炎。咳嗽的发生率在安慰剂组（0.7%）和奥美沙坦酯组（0.9%）患者中相似。发生率与安慰剂组相似，低于1%大于0.5%的不良事件有：胸痛、乏力、疼痛、外周性水肿、眩晕、腹痛、消化不良、肠胃炎、恶心、心动过速、高胆固醇血症、高脂血症、高尿酸血症、关节疼痛、关节炎、肌肉疼痛、骨骼疼痛、皮疹和面部水肿等。上述不良事件是否与本品有关尚不明确。实验室检查结果：在临床对照试验中，具有临床意义的实验室参数的变化与奥美沙坦酯较少具有相关性。血红蛋白和血细胞比容:偶见血红蛋白和血细胞比容略有下降（分别下降了大约0.3g/dL和0.3体积百分比）。肝功能检查：偶见肝脏酶上升和/或血胆红素上升，但会自行正常。过往的市场经验：罕见有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂引起横纹肌溶解症的报道。
【禁忌症】 对本品所含成分过敏者禁用。
![CAS No:144689-24-7 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]<br />phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid](/structure/cas-144/144689-24-7.png)